研究發現靶向TRADD可以同時恢復細胞穩態并抑制細胞凋亡

　　神經退行性疾病是影響人類身體健康的重大疾病，但目前還沒有有效的干預措施。神經退行性疾病（ND），比如阿爾茲海默癥（AD）和漸凍癥（ALS），有幾個重要的病理特征：一是小膠質細胞介導的神經炎癥；二是神經系統內的細胞死亡；三是細胞內穩態的失調造成的病理蛋白的聚集，比如AD中的Aβ淀粉樣蛋白，Tau蛋白纏結等等。目前主流觀點認為上述三個因素是造成ND發生和發展的重要原因。

　　北京時間2020年9月23日晚23時，美國哈佛醫學院袁鈞瑛課題組在Nature雜志上發表了題為“Modulating TRADD to restore cellular homeostasis and inhibit apoptosis”的研究論文，通過對TRADD蛋白進行調節可以同時恢復細胞內穩態并抑制細胞凋亡。

　　目前針對ND的干預研究主要包括抑制神經炎癥和細胞死亡，課題組過去20年的工作建立了RIPK1在細胞死亡和炎癥反應中的關鍵作用，并開發了RIPK1的抑制劑。比如之前發現在衰老引起的伴TBK1突變導致的漸凍癥（ALS），蛋白激酶RIPK1介導的小膠質細胞炎癥和少突膠質細胞死亡是造成疾病發生的重要原因（Xu， et al.， 2018， Cell）。另外，在伴OPTN突變的ALS以及AD中，RIPK1介導的神經炎癥和細胞死亡都參與了疾病的進程（Ito， et al.， 2016， Science； Ofengeim， et al.，2017， PNAS.）。所以抑制RIPK1的激酶活性是一種重要的干預ND的策略，RIPK1抑制劑也已經在進行多種ND的臨床試驗，包括AD和ALS。

　　但是，抑制RIPK1并不能解決ND的第三個問題：細胞穩態的失調而造成的病理蛋白的聚集。如果僅僅抑制神經炎癥和細胞死亡，有些疾病中的細胞很可能沒有辦法恢復內穩態，這會影響它們正常功能的發揮。而我們知道激活細胞內的自噬途徑（autophagy），可以恢復細胞穩態并促進病理蛋白聚集物的降解。但是僅僅激活自噬并不能抑制神經炎癥和細胞死亡。

　　基于這些考慮，需要一種全新的策略可以同時抑制細胞死亡和炎癥并激活自噬。他們參考了之前RIPK1及其抑制劑Nec-1的發現過程（Degterev et al. 2005， Nature Cell Biology），采用化學遺傳學，運用復合的小分子化合物高通量篩選模式，尋找能夠同時抑制細胞死亡和炎癥并激活自噬的小分子化合物，再進一步尋找小分子的作用靶點。

　　課題組分別采用了RIPK1依賴的細胞死亡模型和細胞自噬模型，從17萬個化合物中進行了多輪的篩選，最后找到了符合上述要求的小分子（ICCB-17和ICCB-19）。進一步通過構效改造（SAR），獲得了活性較高的小分子，并命名為Apostatin-1 。課題組通過大量的細胞生物學實驗和生化實驗證明了Apostatin-1的靶點是一個叫做TRADD的銜接蛋白。通過體外和體內證明了靶向TRADD可以達到上述兩個目標，即抑制RIPK1的活化，和激活自噬恢復細胞內穩態并清除病理蛋白聚集物。

　　TRADD基因敲除的小鼠被證明不僅是完全健康的，而且對腫瘤壞死因子TNFα以及脂多糖LPS誘導的系統性炎癥綜合征（SIRS）和死亡都有抵抗作用，因此靶向TRADD將是非常安全的。這項用時八年的工作為治療人類神經退行性疾病提供了新的方向。