細胞分化與醫學

惡性腫瘤是自主持續生長的異常組織塊，是危害人類生命健康的最嚴重的疾病之一（每年的發病人數在上千萬）。腫瘤已被作為一種細胞周期異常性疾病（cell cycle disease），腫瘤的基本特征是細胞的失控性生長，包括細胞的死亡（凋亡）的減少或增殖的增加，以及細胞的去分化等多個細胞生命活動，它們的形態、功能、代謝和增殖都發生了深刻的可遺傳的變化。因此，腫瘤細胞的惡性變（malignancy）屬于細胞的惡性分化。腫瘤細胞除了具有其來源細胞的部分特性外，主要表現出低分化和高增殖細胞的特點。研究腫瘤細胞不但提供合理的腫瘤治療途徑，而且也推動了對正常細胞分化的了解。

一、腫瘤細胞的增殖特點

在一般情況下，正常細胞在體外培養瓶中貼壁生長，增殖的細胞達到一定密度， 匯合成單層以后即停止分裂，稱密度依賴性抑制（density dependent inhibition，DDI）；腫瘤細胞則失去了這種接觸抑制（contact inhibition），它們的增殖并不因細胞密度增殖到相互接觸而停止，以至在培養瓶中形成多層堆積。在體內，腫瘤細胞不但增殖失控形成新的腫塊（瘤），而且侵襲破壞周圍的正常組織，進入血管和淋巴管中，轉移到身體的其它部位滋生繼發性的腫瘤，這些繼發性的腫瘤又可侵襲和破壞植入部位的組織。通常把惡性增殖并且有侵襲性（invasiveness）和廣泛轉移（metastasis）能力的腫瘤細胞稱為癌細胞。癌細胞在宿主體內廣泛地播散，而宿主卻缺乏阻止它生長的有效機制，這使得惡性腫瘤成為高度危險而往往難以治愈的疾病，最終導致患者死亡。

體外培養細胞在連續傳代培養40~60代以后，細胞將逐漸解體死亡。這種現象稱為Hayflick界限（ Hayflick limit）。但是，體外培養的癌細胞，失去了正常細胞原有的最高分裂數的限制（一般傳代不能超過50次），成為“永生”（immortal）的細胞系。

二、腫瘤細胞的分化

腫瘤細胞來源于正常細胞，某些分化特點可以與其來源細胞相同，例如，骨髓瘤細胞分泌球蛋白，并且與腫瘤來源的正常細胞所分泌的球蛋白種類相同。但更多見的是腫瘤細胞缺少這種分化特點，甚至完全缺如，表現為去分化（dedifferentiation）。分化程度低或未分化的腫瘤細胞缺乏正常分化細胞的功能，如胰島細胞瘤可不合成胰島素；結腸腫瘤可不合成粘蛋白；肝癌細胞不合成血漿白蛋白等。高度惡性的腫瘤細胞，其形態結構顯示迅速增殖細胞的特征，細胞核大、核仁數目多、細胞質以大量的游離核糖體為主，這些都與活躍地合成細胞增殖所必需的結構物質有關。至于細胞膜上的癌胚抗原，現在認為是胚胎時曾活動過的，但細胞分化后被關閉的基因，在細胞惡性變時又重新開放。因此，也可以把腫瘤細胞看作是在已分化的基礎上更進一步的分化，即所謂惡性分化。

三、癌基因與細胞惡性變

細胞發生癌變到腫瘤的快速生長、浸潤和轉移是一個多因素、多階段、多基因變異累積的復雜病變過程。在腫瘤發生、發展的過程中，基因水平的改變遠比我們在解剖學、細胞學水平看到的變化要復雜。
20世紀初，人們已經觀察到某些病毒能使動物產生腫瘤。對這些病毒的基因組進行分析后發現，它們獲得了新的序列，正是這些被稱為病毒癌基因（viral oncogene，V-onc）的序列具有轉化宿主細胞的能力。目前已鑒別出幾十種病毒癌基因，用核酸分子雜交技術已經確定它們同宿主細胞DNA的某些序列幾乎完全一致。因此，大多數學者認為V- onc序列是從宿主的細胞轉導到病毒中去的，是細胞基因的拷貝。這些進化保守的基因幾乎存在于一切脊椎動物包括人類的細胞中，它們的正常表達產物是細胞的增殖和分化所需要的；當這類正常的基因發生某種改變后，便具有使正常細胞發生惡性變的作用。把正常細胞中與病毒癌基因相對應的這類DNA序列稱為原癌基因（proto-oncogene）。原癌基因是具有潛在致癌能力的基因，或稱細胞癌基因（cellular oncogene，C-onc）。

正常細胞的原癌基因受到致癌因素（包括物理因素、化學因素和生物因素）或其他癌基因的影響，會轉變成能致癌的癌基因，這一變化稱為癌基因的激活（activation）。癌基因被激活后，表達產生量或質異常的癌蛋白，從而引起細胞正常生理機能的紊亂，進而癌變。目前發現，癌基因的蛋白質產物都是在功能上涉及對細胞的增殖和分化加以調控的蛋白質，包括生長因子、生長因子受體、酶或其他調控蛋白等。

四、癌細胞的逆轉和誘導分化治療

癌細胞能否逆轉為正常細胞，是受到人們普遍關注的問題。因為迄今對惡性腫瘤的治療，基本上仍停留在手術治療、放射治療和化學治療三個傳統的手段上，沒有太大突破。腫瘤細胞的生物學特點之一是增殖旺盛、分化不良。腫瘤的惡性程度越大，分化越差，因而可以認為腫瘤細胞是正常細胞表型在其成熟的特殊階段受到阻礙的結果。臨床上發現有的腫瘤可自然消退不治而自愈，有的腫瘤可被藥物誘導分化。例如，維甲酸（retinoic acid，RA）、全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）和小劑量吡霜（即三氧化二砷As2O3）應用于臨床治療急性早幼粒細胞性白血病（acute promyelocytic leukemia，APL），能誘導分化受阻的幼稚粒細胞分化成熟，白血病完全緩解，收到常規化療和放療前所未有的療效，而且避免了化療和放療殺傷正常分裂細胞的不良反應。目前在實驗室條件下，將畸胎癌（teratoma）細胞移植到適宜的環境，已成功地誘導其分化，逆轉為正常的細胞。以上的研究和實踐都表明癌細胞的誘導分化是可能的。

總之，細胞癌變過程中的基因改變是十分復雜的，其主要特征是在多種致癌因素作用下，細胞內重要基因發生結構和表達的異常，由此導致了一系列的生物學變化。因此，要從根本上改善惡性腫瘤的診斷和治療水平，必須重視細胞癌變機制的研究，通過闡明細胞癌變及腫瘤發生、發展過程中基因突變的規律，才能真正從細胞和基因水平上進行腫瘤生物學行為的判斷，以改善和提高對惡性腫瘤的診斷和治療水平。