細胞熱休克反應的主要調節因子

　　熱休克蛋白 Heat Shock Proteins (HSPs)，是在從細菌到哺乳動物中廣泛存在一類熱應急蛋白質。當有機體暴露于高溫的時候，就會由熱激發合成此種蛋白，來保護有機體自身。許多熱休克蛋白具有分子伴侶活性。

　　2014年9月16日在《eLife》發表的一項研究中，紐約大學（NYU）Langone醫學中心及其他機構的科學家首次報道稱，一種稱為翻譯延伸因子eEF1A1的蛋白質，可“精心策劃”熱休克反應的整個過程。通過這樣做，eEF1A1可支持細胞內的整體蛋白質動態平衡，從而確保它在各種內部和外部壓力條件下正常發揮作用。研究人員認為，這一發現可能揭示了神經退行性疾病和癌癥的一個很有前途的新藥物靶點。eEF1A1在蛋白質合成中發揮明確的作用，這項研究又向我們展示了它的一個新角色。

　　研究人員稱，各種各樣衰老相關疾病的發展，取決于細胞如何響應高溫和其他類型的壓力。熱休克蛋白（HSPs）作為其他蛋白質的分子伴侶，可幫助它們正確的折疊，并支持它們的運作。在神經退行性疾病中，神經元缺乏足夠的保護性HSPs（可使它們與蛋白質破壞應力隔絕）。大多數神經退行性疾病的一個標志是蛋白質的錯誤折疊。如果衰老神經元中的熱休克反應可以恢復全面功能，那么錯誤折疊的蛋白質就能夠正確折疊，就可能避免或阻止疾病（如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病或肌萎縮性側索硬化癥ALS）的進展。相反，許多類型的癌細胞依靠HSPs存活。因為高水平的HSPs可使癌細胞生長和增殖，消耗這些細胞的 HSPs，可能使腫瘤對化療和放療更加敏感。

　　本研究資深作者、NYU Langone醫學中心生化與分子藥理學教授Evgeny Nudler博士說：“這可能有點言之過早，但是我們認為，最終我們可能設計出一種小分子活化劑和抑制劑，來調整熱休克反應。eEF1A1可同時控制熱休克反應的每一個步驟。”

　　霍華德休斯醫學研究所研究員Nudler稱，他研究小組的最新研究表明，eEF1A1通過招募一個關鍵的轉錄因子到熱休克基因，來激活轉錄。它也能穩定HSP的mRNAs，并幫助將這些RNAs運輸到細胞核外，并將其傳遞給細胞的核糖體，用于蛋白質的合成。Nudler說，以這種方式，eEF1A “精心策劃”了響應壓力的HSPs制造的整個過程。然后，HSPs與其他蛋白質結合，防止它們的有毒聚集。

　　eEF1A蛋白在不同的組織中以兩種形式表達（1和2）。Nudler和同事表明，例如，運動神經元表達形式2（eEF1A2），它并不支持熱休克反應。他們認為，這就是為什么這些特殊的細胞無法產生熱休克反應的原因，因此這些運動神經元特別容易受到壓力和疾病（如ALS）的影響。藥物開發所面臨的挑戰將是，通過調節eEF1A的活性，恢復運動神經元中的熱休克反應。