細胞衰老過程中染色質三維結構的變化

　　細胞衰老是細胞非常重要的生命過程，與疾病發生、個體衰老有著密切的關系。通常認為細胞衰老可以由內在或外在的壓力引起，與細胞內持續的DNA損傷密切相關。大量的已有研究表明，無論是個體衰老還是細胞衰老都與細胞中異染色質狀態的改變有著密切的關系，其中，衰老過程中一個重要的現象是異染色質的丟失。同時，保持異染色質穩定對于減緩衰老進程有著重要積極的作用。但是，細胞衰老過程中，異染色質大規模丟失與其它表觀遺傳特征以及與基因轉錄調控之間的關系并不清楚。

　　2021年6月17日，清華大學汪小我教授與頡偉教授合作在Genome Research在線發表了題為The loss of heterochromatin is associated with multiscale three-dimensional genome reorganization and aberrant transcription during cellular senescence 的研究性論文。該工作通過多組學大數據的生物信息整合分析，發現了細胞衰老過程中異染色質的大規模丟失伴隨著染色質開放性和多層次的染色質三維結構的變化，并且在異染色質丟失區域出現了異常基因表達泄露（gene expression leakage）的現象。這一研究豐富了我們對衰老細胞異染色質狀態的認識，建立了衰老細胞中異染色質開放性、三維基因組結構、轉錄調控之間的聯系。這些發現對于后續識別衰老細胞和干預衰老過程的研究有著重要參考意義。

　　研究首先通過Western blot確認了實驗中的衰老細胞出現異染色質丟失的現象，然后利用Hi-C、RNA-seq、ChIP-seq和 ATAC-seq等高通量測序技術刻畫了四種細胞狀態 (增殖、靜默、衰老、深度衰老) 的染色質結構、開放性以及轉錄水平（圖1）。

　　圖1 實驗設計

　　研究發現，雖然衰老細胞異染色質出現丟失，但是H3K9me3標記的異染色質區域在衰老后并沒有出現大規模A/B compartment翻轉現象，基本上維持了穩定的A/B compartment結構。但是這些區域近端、遠端甚至是染色體之間的相互作用都有顯著的增強。比如，有些異染色質區域在細胞衰老之后還形成了新的三維空間環狀loop結構，這與衰老細胞中異染色質區域CTCF結合位點開放性增強相關（圖2）。而出現A/B compartment翻轉的區域主要富集在高H3K27me3水平的區域里，具有細胞類型特異性。這些現象也佐證了A/B compartment與TAD (loop) 之間相對獨立的關系。

　　圖2 衰老細胞異染色質中出現新的loop結構

　　伴隨著異染色質區域開放性和相互作用增強，原來大量不表達的基因在衰老細胞中出現基因表達泄露。盡管這些基因的表達豐度很低，但能夠在多個不同類型衰老細胞的公共數據集和單細胞數據中得到驗證。揭示了衰老細胞在染色質結構和轉錄調控方面的異質性改變（圖3）。

　　圖3 衰老細胞染色質結構與轉錄調控的特征

　　本研究通過整合多組學數據，揭示了衰老過程中基因組異染色質區域大規模的表觀遺傳改變和轉錄異常，提示了異染色質狀態改變與衰老之間的密切關系，為闡明衰老伴隨的染色質結構和基因調控變化和作用機制提供了新視野，為理解人類衰老和防治衰老相關疾病提供了新的思路。

　　清華大學汪小我教授與頡偉教授為論文的共同通訊作者，清華大學博士生張祥林、博士后劉雪會、博士后杜振海為論文的共同第一作者。