羅氏剪接修飾劑risdiplam在美國進入優先審查！

　　羅氏（Roche）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理risdiplam的新藥申請（NDA）并授予了優先審查，該藥是一種運動神經元生存基因2（SMN2）剪接修飾劑，用于脊髓性肌萎縮癥（SMA）的治療。FDA已指定處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2020年5月24日。之前，FDA已授予risdiplam孤兒藥資格和快速通道資格。risdiplam是一種口服液體制劑，如果獲得批準，該藥將成為第一種在家為SMA患者提供的藥物。

　　作為與SMA基金會及PTC Therapeutics公司合作的一部分，羅氏領導了risdiplam的臨床開發項目。此次NDA受理，也觸發了羅氏向合作伙伴PTC支付一筆1500萬美元的里程碑款項。如果獲得批準，羅氏將負責risdiplam在美國的商業化。

　　risdiplam NDA中包含了來自FIREFISH和SUNFISH關鍵研究的劑量發現第一部分的12個月數據，以及來自SUNFISH研究驗證性第二部分的數據。FIREFISH是一項開放標簽、兩部分關鍵臨床試驗，在1型SMA嬰兒中開展，第一部分是一項劑量遞增研究，共入組了21例1-7個月的嬰兒，主要目的是評估risdiplam在嬰兒中的安全性并確定第二部分的劑量，探索性終點是評估療效；第二部分是一項關鍵性、單臂試驗，正在評估41例1型SMA嬰兒接受risdiplam治療24個月，之后是一個開放標簽擴展期。

　　SUNFISH是一項兩部分、雙盲、安慰劑對照的關鍵性臨床試驗，在2型或3型SMA兒童和年輕成人（2-25歲）患者中開展。第一部分確定了驗證性第二部分的劑量，探索性終點是評估療效。第二部分是一項大型安慰劑對照試驗，評估risdiplam治療2型或3型SMA患者。最近公布的第二部分數據顯示，研究達到了運動功能測量32（MFM-32）量表評分相對基線變化的主要終點：治療一年后，與安慰劑組相比，risdiplam治療患者運動功能表現出顯著改善。迄今為止，評估risdiplam的全部臨床試驗中均未發現導致研究停藥的治療相關安全性發現。risdiplam的安全性與已知的安全性一致，未發現新的安全信號。結果將在即將召開的醫學會議上公布。

　　羅氏首席醫療官、全球產品開發主管、醫學博士Levi Garraway表示：“FIREFISH和SUNFISH試驗旨在代表SMA患者的真實人群，包括許多以前在臨床試驗中代表性不足的患者。我們期待著與FDA密切合作，為SMA社區中可能受益的所有患者探索廣泛獲取risdiplam的途徑。”

　　risdiplam是一種口服液體、運動神經元存活基因2（SMN2）剪接修飾劑，旨在持續增加和維持中樞神經系統和外周組織中的SMN蛋白水平。越來越多的臨床證明表明，SMA是一種多系統疾病，SMA蛋白的丟失可能影響中樞神經系統以外的許多組織和細胞。risdiplam口服給藥后呈現全身性分布，可持續增加中樞神經系統和外周組織的SMN蛋白水平，已顯示出可改善1型、2型、3型SMA患者的運動功能。risdiplam有望成為治療所有3種類型SMA的首個口服藥物。

　　除了NDA中納入的研究之外，risdiplam正在一項廣泛的SMA臨床試驗項目中進行研究，入組患者涵蓋新生兒至60歲老人，也包括先前接受過SMA療法的患者。目前，羅氏正在開展4項全球性多中心臨床研究（SUNFISH[NCT02908685]、FIREFISH[NCT02913482]、JEWELFISH[NCT03032172]、RAINBOWFISH[NCT03779334]），評估risdiplam治療所有類型（1型、2型、3型）SMA以及新生兒癥狀前SMA的療效和安全性。

　　SMA是一種會導致肌肉無力和萎縮的運動神經元性疾病，該病屬于基因缺陷導致的常染色體隱性遺傳病，對患者周身上下的肌肉都會造成侵害，患者主要表現為全身肌肉萎縮無力，身體逐漸喪失各種運動功能，甚至是呼吸和吞咽。SMA是2歲以下嬰幼兒群體中的頭號遺傳病殺手，該病是一種相對常見的“罕見病”，在新生兒中的患病率為1：6000-1:10000。據相關報道，目前中國SMA患者人數大約3-5萬人。

　　2016年12月，來自渤健與合作伙伴Ionis開發的藥物Spinraza（nusinersen）獲批，成為全球首個治療SMA的藥物。該藥是一種反義寡核苷酸（ASO），通過鞘內注射給藥，將藥物直接遞送至脊髓周圍的腦脊液（CSF）中，改變SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全功能性SMN蛋白的產生。在SMA患者中，SMN蛋白水平不足導致脊髓運動神經元功能退化。在臨床研究中，Spinraza治療顯著提高了SMA患者的運動機能。

　　今年5月，來自諾華的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）獲批，成為全球首個治療SMA的基因療法。該藥通過單次、一次性靜脈輸注后持續表達SMN蛋白來阻止疾病進程，可解決SMA的根本病因，有望長期改善患者生存質量。

　　在中國市場，Spinraza于今年2月底獲批，用于5q脊髓性肌萎縮癥（5q-SMA）患者的治療。此次批準，使Spinraza成為中國市場首個治療SMA的藥物。5q-SMA是SMA的最常見類型，約占全部SMA病例的95%，該類型SMA是由5號染色體上的SMN1（運動神經元生存蛋白1）基因突變所引起的，因此得名5q-SMA。