羅氏risdiplam治療2型／3型SMAIII期臨床顯著改善運動功能！

　　羅氏（Roche）近日在法國埃夫里舉行的第二屆國際脊髓性肌萎縮癥科學和臨床大會上公布了脊髓性肌萎縮癥（SMA）口服藥物risdiplam III期SUNFISH試驗關鍵第二部分（Part 2）的一年期數據。SUNFISH是有史以來對2型或3型SMA患者（2-25歲）進行的最大規模的安慰劑對照試驗，第二部分研究群體代表了廣泛的、現實世界SMA人群，結果顯示：治療一年后，與安慰劑組患者相比，risdiplam治療的患者運動功能表現出顯著改善。值得一提的是，SUNFISH是納入SMA成人患者的首個安慰劑對照試驗，證實risdiplam改善或穩定了運動功能。

　　risdiplam是一種運動神經元生存基因2（SMN2）剪接修飾劑，開發用于所有類型（1型、2型、3型）SMA的治療。目前，該藥正在接受美國FDA的優先審查，該機構將在今年5月做出審查決定。如果獲得批準，risdiplam將成為治療所有3種類型SMA的首個口服藥物。

　　SUNFISH是一項兩部分、雙盲、安慰劑對照的關鍵性臨床研究，在2型或3型SMA兒童和年輕成人（2-25歲）患者中開展。第一部分確定了驗證性第二部分的劑量，探索性終點是評估療效。第二部分是一項大型安慰劑對照試驗，評估risdiplam治療2型或3型SMA患者。

　　結果顯示，治療一年后，與安慰劑組相比，risdiplam治療組患者運動功能表現出顯著改善，在主要終點和關鍵次要終點方面取得了具有醫學意義和統計學意義的結果。主要終點方面，與安慰劑組相比，risdiplam治療組患者運動功能測定量表（MFM-32）評分相對基線的變化顯著更大（平均差異：1.55分，p=0.0156）。關鍵次要終點方面，與安慰劑組相比，risdiplam治療組患者在修訂上肢模塊（RULM）測量的上肢功能方面也顯示出改善（差異：1.59分，p=0.0028）。

　　正如預期的那樣，探索性亞組分析顯示，在最小年齡組（2-5歲）中觀察到了risdiplam相對于安慰劑的MFM-32最強應答（78.1% vs 52.9%達到≥3分增加）。重要的是，在18-25歲年齡組中觀察到疾病穩定（57.1% vs 37.5%，穩定定義為≥0分增加），這是存在更多疾病的患者的一個治療目標。

　　該研究中risdiplam的安全性與已知的安全性一致，沒有發現新的安全信號。risdiplam不良事件概況與安慰劑相似。迄今為止，已有400多例患者在多項試驗中接受了risdiplam治療，在任何一項試驗中均沒有導致研究停藥的治療相關安全性發現。

　　SUNFISH首席研究員、意大利天主教大學兒科神經病學系醫學博士Eugenio Mercuri表示：“risdiplam是在包括兒童、青少年和成人在內的廣泛SMA患者群體中獲得關鍵安慰劑對照數據的第一個潛在療法。數據表明，通過改善2型或臥床3型SMA患者的運動功能，risdiplam可保持和潛在地提高患者的獨立性。”

　　羅氏首席醫療官、全球產品開發主管、醫學博士Levi Garraway表示：“我們對在這一廣泛的SMA患者群體中取得的積極結果感到非常鼓舞，這些患者中的許多在臨床試驗中代表性不足。這些研究有助于我們了解哪些測量指標與患者最為相關，以及穩定病情對已確診疾病患者的重要性。”

risdiplam化學結構（圖片來源：medchemexpress.cn）

　　risdiplam是一種口服液體、運動神經元存活基因2（SMN2）剪接修飾劑，旨在持續增加和維持中樞神經系統和外周組織中的SMN蛋白水平。越來越多的臨床證明表明，SMA是一種多系統疾病，SMA蛋白的丟失可能影響中樞神經系統以外的許多組織和細胞。risdiplam口服給藥后呈現全身性分布，可持續增加中樞神經系統和外周組織的SMN蛋白水平，已顯示出可改善1型、2型、3型SMA患者的運動功能。

　　作為與SMA基金會及PTC Therapeutics公司合作的一部分，羅氏領導了risdiplam的臨床開發項目，該公司正在開展4項全球性多中心臨床研究（SUNFISH[NCT02908685]、FIREFISH[NCT02913482]、JEWELFISH[NCT03032172]、RAINBOWFISH[NCT03779334]），評估risdiplam治療所有類型（1型、2型、3型）SMA以及新生兒癥狀前SMA的療效和安全性。

　　2019年11月，美國食品和藥物管理局（FDA）受理了risdiplam的新藥申請（NDA）并授予了優先審查，并已指定處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2020年5月24日。之前，FDA已授予risdiplam孤兒藥資格和快速通道資格。如果獲得批準，risdiplam將成為治療所有3種類型SMA的首個口服藥物。

　　SMA治療：全球已有2款藥物上市，Spinraza于2019年2月在中國獲批

　　SMA是一種會導致肌肉無力和萎縮的運動神經元性疾病，該病屬于基因缺陷導致的常染色體隱性遺傳病，對患者周身上下的肌肉都會造成侵害，患者主要表現為全身肌肉萎縮無力，身體逐漸喪失各種運動功能，甚至是呼吸和吞咽。SMA是2歲以下嬰幼兒群體中的頭號遺傳病殺手，該病是一種相對常見的“罕見病”，在新生兒中的患病率為1：6000-1:10000。據相關報道，目前中國SMA患者人數大約3-5萬人。

　　2016年12月，來自渤健與合作伙伴Ionis開發的藥物Spinraza（nusinersen）獲批，成為全球首個治療SMA的藥物。該藥是一種反義寡核苷酸（ASO），通過鞘內注射給藥，將藥物直接遞送至脊髓周圍的腦脊液（CSF）中，改變SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全功能性SMN蛋白的產生。在SMA患者中，SMN蛋白水平不足導致脊髓運動神經元功能退化。在臨床研究中，Spinraza治療顯著提高了SMA患者的運動機能。

　　2019年5月，來自諾華的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）獲批，成為全球首個治療SMA的基因療法。該藥通過單次、一次性靜脈輸注后持續表達SMN蛋白來阻止疾病進程，可解決SMA的根本病因，有望長期改善患者生存質量。

　　在中國市場，Spinraza于2019年2月底獲批，用于5q脊髓性肌萎縮癥（5q-SMA）患者的治療。此次批準，使Spinraza成為中國市場首個治療SMA的藥物。5q-SMA是SMA的最常見類型，約占全部SMA病例的95%，該類型SMA是由5號染色體上的SMN1（運動神經元生存蛋白1）基因突變所引起的，因此得名5q-SMA。