美國生物技術：五大領域值得期待

美國生物技術一年勝一年 五大領域值得期待

    據醫藥經濟報報道，美國快速發展的生物產業引領著全球，而其運行軌跡很值得我們借鑒。

    一年一度的美國生物技術產業年會(BIO)于今年5月在美國波士頓召開,此次BIO會議可謂盛況空前，來自全球39個國家、全美48個州的22366名專業人士參加了本次會議，比上一屆年會增加了15%。BIO協會主席兼CEO興奮地稱，今年生物技術產業年會“出奇地成功”，正標志著生物技術產業在持續穩健成長，它的研發創新核心競爭力使行業逐步走向產業化成熟階段，有望扭虧增盈。   

    生物技術產業在其30多年的發展進程中，已經創造了200多種新藥，還有400多種針對200多種疾病的新藥正處于臨床試驗階段；數千種新化合物正處于臨床前研究和評估之中。生物技術公司所開發的許多新穎的診斷試劑和方法使許多疾病診斷更準確、更早期，使常規的手術輸血更安全。

    由于生物技術的應用，更多的農作物和食品的質量和產量得到提升；高效的生物殺蟲劑減少了常規化學殺蟲劑的使用，生物工藝及生物清污技術在減低能耗、減少污染和改善生態中正發揮巨大作用；生物信息、基因組/蛋白組學及DNA指紋技術的進步和應用，在犯罪刑事調查、親子鑒定、公共安全及個性化醫療疾病預防和管理等方面也發揮出越來越大的積極作用。

    高成長來自研發動力

    自1998年以來。生物技術上市公司的研發投入增加了60%，行業增加了21%的就業人數；生物技術公司所遞交的IND新藥申報在2004~2005年期間明顯增加，其中生物藥進入臨床前試驗的數目在2005年比1998年增加了37%。

    2005年底，美國共有1415家生物技術公司，其中329家是上市公司(注：2005年有31家生物醫藥公司獲準上市；2006年為21家，扣除部分上市公司被并購，目前估計至少已有360家上市公司)。全部上市公司2005年底的總市值超過4100億美元。2005年，生物技術產業的研發經費為198 億美元，排在前5位的生物技術公司人均研發投入為13萬美元。1992年，美國的生物技術產業總收入為80億美元，2005年已達到507億美元。 2006年有19個生物技術產品的年銷售額超過5億美元。其中Avastin、Erbitux和Herceptin都有10%以上的年增長率。

    高成長的動力來自研發的高投入。生物技術公司在研發的實力和效率上也促成其與大藥廠及生物公司內部的相互合作。2005年，共有564個生物技術項目與大藥廠發生了交易，354項為生物技術公司間的合作。從1997年到2006年底，銷售前100家生物技術上市公司已經從各種合作交易中獲得了226億美元的收入，有62家上市公司的股票市值超過10億美元。2005年，風險基金公司投入到生物技術產業的資金為48億美元，上市融資55.8億美元，非上市融資97.3億美元。

    2006年是生物制藥極其輝煌的一年，在首次獲批上市的43種新藥中，生物藥的數量繼續增加，達到12種，而2004年和2005年分別只有5和11種。另外，先進的新藥研發與藥物輸送技術的完美結合，吸引了人們更多的關注。如輝瑞和NektarTherapeutics公司聯合開發的Exubera是一種治療1型及2型糖尿病的速效人重組胰島素，可以通過鼻腔吸入給藥，避免了繁瑣、痛苦的傳統注射給藥，盡管目前該藥的市場推廣遇到一定的難度和挑戰，但隨著醫患教育的普及和臨床數據的積累，以及未來兩年新一代的同類產品的問世，胰島素傳統注射給藥或許將被吸入或口服制劑取而代之。

    此外，生物技術藥物在療效方面也取得了很大的突破。如由基因泰克公司開發的治療年齡相關性黃斑退行性變(AMD)新藥Lucentis于2006年6月批準上市。該藥與傳統的治療藥物如VEGF抑制劑Macugen相比，不僅可以維持視力，更能改善視力，而且由于Lucentis在化學結構上與該公司旗下另一個抗腫瘤藥物Avastin一致，因此，價格方面也具有很大的優勢。

    里程碑藥物迭出

    在過去的18個月，尤其是在2006年，全球都見證了生物技術領域諸多里程碑藥物：

    Tysabri(那他珠單抗)這是BiogenIdec公司和Elan公司聯合生產的的人源化單克隆抗體藥物，主要用于治療多發性硬化癥。該藥曾在 2005年上市后的不足百日里，因安全問題被宣布撤回而令業界嘩然。然而，在制造商強化了安全警告和可能增加導致PML(漸進性多病灶腦白質病)的風險說明之后，這只曾經的“麻煩藥物”又重獲新生：FDA于2006年7月宣布批準其重返市場。盡管目前FDA仍處于Vioxx(萬絡)和Iressa(吉非替尼)等事件所造成的藥品安全監管危機中，但Tysabri重返市場的決定，顯示了FDA對生物藥的堅定信心。

    Vectibix(帕尼單抗)該藥于2006年9月獲準用于治療常規化療失敗后的轉移性結腸直腸癌患者，其靶向作用于表皮生長因子受體(EGFR)。這是第一個用于治療結腸直腸癌的完全人源化抗體，并且能顯著延長患者的無病情發展期。

    癌癥診斷試劑這是世界領先的癌癥診斷試劑生產商DAKO公司推出的新型癌癥診斷試劑。這種診斷試劑可以測試病人是否適合使用Vectibix治療結腸直腸癌。而早在2004年，DAKO的這一產品就被允許用于輔助診斷患者是否適合使用IMclone公司的Eribitux進行結腸直腸癌治療。另外，此產品還被用于阿斯利康抗腫瘤藥物Iressa的臨床試驗。

    現在談開發個性化治療藥物雖然還為時尚早，但是DAKO的這一體外診斷試劑給不同病人給予不同藥物治療方案帶來了希望。

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進軍更廣闊的領域

    2006年，FDA共批準了36項補充新藥申請(NDAs)和生物制品許可申請(BLAs)，諸多生物藥通過獲批新的適應癥在腫瘤和炎癥疾病治療領域開拓了越來越大的“市場空間”。

    今年2月，FDA批準雅培公司最暢銷藥Humira增加新適應癥——治療Crohn病，而之前這個由Cambridge抗體技術公司和雅培制藥公司聯合開發的全人序列單克隆抗體藥物已有3個適應癥，包括風濕性關節炎、強直性脊柱炎和銀屑性關節炎。隨著2006年新型可自我注射的遞藥系統HumiraPen 獲得批準，患者不僅只需每個月接受兩次注射，而且還可以自己在家里注射，具有很大的便利性。據統計，每一次獲批新的適應癥，Humira的年銷售額就可能增加4億~5億美元。

    另外，Imclone公司的抗EGFR單克隆藥物Erbitux也在2006年3月獲批用于治療頭部和頸部腫瘤的新適應癥。而其第一個適應癥是2004年 2月批準的治療轉移性結腸直腸癌。實際上，2006年獲得新適應癥治療許可的生物藥要遠遠多于小分子化學藥，如Aranesp(安進第二代EPO)、 Avastin(基因泰克公司)、Remicade(Centocor公司)、Herceptin(基因泰克公司)等22個產品。相比之下，獲得新適應癥治療許可的化學藥只有Byetta(禮來公司)、Cubicin(Cubist公司)、Thalomid(Celgene公司)、格列衛(諾華公司)等 14個產品。

    生物藥在抗病毒方面所取得的成就也令人矚目，尤其是涉及到疫苗領域。制藥巨頭默克公司在這方面的表現可謂大紅大紫：2006年這一年里就有3個疫苗通過 FDA的批準，其中最風光的腫瘤疫苗Gardasil在6月份被批準用于治療人乳頭狀病毒引起的子宮頸癌和生殖器疣。FDA推薦其適用人群為9~26歲的女性，而疾病防控中心隨即也發布了一個類似的適用人群，并強調11~12歲的女孩應該定期接種該疫苗。雖然，由于宗教和家長組織的抵制，默克公司停止了對國會的游說，使得強制在校女生接種此疫苗的提案最終擱淺，但是默克公司仍尋求通過疾病教育等方式來推廣這一疫苗的使用。默克公司另外兩個獲批的疫苗是 Zostavax(2006年5月)和Rotateq(2006年2月)，被分別批準用于60歲以上人群帶狀皰疹和輪狀病毒引起的嬰兒腸胃炎。

    葛蘭素史克公司的收獲也不錯。在去年10月，FDA宣布其新型流感疫苗可適用于18歲以上人群的流感預防。這個消息來得非常及時，剛好趕在流感季節來臨之前。其他獲得批準用于抗感染治療的生物藥品還有Famvir、Atripla、HepaGam、Prezista和Tyseka等。

    大選年期待仿制藥綠燈

    2007～2008年是美國的大選年，在國會和政府層面雖然會有許多“政治秀”，但大的議題和藥政管理方面不會有太大的變化，只有生物仿制藥新的審批方法預計將在年內通過立法程序。由于受到兩黨和國會多數支持，生物技術產業方面的補償性條款也得到體現，即便是未來會有生物仿制藥上市，短期內還不至于對產業造成很大的沖擊，對中小生物技術企業的創新研發還是有充足的激勵和保護，但對大型生物技術公司會帶來明顯的業績壓力及產品競爭。

    2006年5月FDA批準山德士公司的Omnitrope上市，盡管FDA只稱其為后繼生物藥(follow-on)，但這種重組人生長激素仍被很多人認為是美國批準的首個生物技術仿制藥(bio-generic)。這個表達上的細微差別，將是接下來的數月里持續升溫的重大話題。

    除了Omnitrope以外，另外一些和山德士公司幾乎同時遞交ANDA申請的制藥公司也在等待FDA最終的放行。如Nastech制藥公司治療骨質疏松癥的降鈣素鼻腔噴霧劑，將成為諾華公司的品牌藥Miacalcin強有力的競爭對手。Nastech在2003年12月向FDA非ZL藥辦公室遞交了 ANDA申請，盡管在2005年9月遭到一份公民請愿書的阻撓，但是FDA仍在2006年7月發布了對這一噴霧劑的確認函，只是對降鈣素和處方中的三氯叔丁醇相互作用后可能具有抗原性的問題表示憂慮。Nastech公司在隨后的回信中承認了這一憂慮的可能性，并且將在今年上半年提交更多令FDA滿意的數據。

    另一家加拿大公司Cangene及其ApotexGroup正在開發一系列的“follow-on”生物藥。公司根據美國《食品藥品和化妝品法案》第 505(b)條遞交了重組人生長激素(Accretropin)的NDA申請，FDA已經在2006年7月正式受理。該條款規定新的或者是對已批準藥物的處方進行改進的藥物，其相關研究可以借鑒已獲批準藥物的研究數據。FDA對這一申請采取了極快的評審速度，在2007年3月中旬即發出確認函，并且僅僅是要求增加藥物生產中的相關細節，而沒有要求進行更多的臨床試驗。此外，BarrLaboratories也在2006年9月遞交了一項ANDA申請，這是仿制Celgene公司用于治療中重度紅斑狼瘡(ENL)的ZL藥Thalomid，最初確定申報的為200mg的膠囊制劑，12月份又改成50mg和 100mg兩種膠囊劑型。

    通常來講，許多NDAs和BLAs經常處于監管的邊緣狀態，因為申報公司和FDA需要花上數年時間來解決兩者之間的分歧。Genelabs公司在申報狼瘡治療藥物Prestara的時候就遇到了這樣的麻煩。Prestara在2000年9月以rollingNDA的名義申報，FDA在2002年8月將申報返回，要求公司進行一項Ⅲ期臨床試驗，以確認這種人工合成的腎上腺激素是否能夠抑制那些正在服用糖皮質激素進行治療的狼瘡婦女中骨無機質丟失現象。該藥物在之后的3次臨床試驗中均沒有達到相應的治療效果。因此，Genelabs公司轉而調查該藥是否具有改善狼瘡體征的治療效果，而FDA則表示會幫助 Genelabs公司設計相應的Ⅲ期臨床試驗方案。目前，該試驗仍在進行中。

2007年仍是豐收年

    在剛剛過去的2007年頭6個月中，FDA共批準了5個生物類的新產品，其中2個是首次獲批的疫苗，分別為抗H5N1和HBV的疫苗，其他3個是診斷試制產品。同時FDA還為25個補充申請產品發放通行證。

    目前FDA手頭仍有92個NDAs、BLAs和附加申請處于不同的評審期，但FDA批準一系列生物藥的節奏并沒放慢。比如，2007年2月批準了鼻腔給藥流感疫苗FluMist(MedImmune公司生產)，該疫苗可以在普通冰箱內保存使用，而不用凍存。該疫苗雖然已經獲得了在5~49歲人群中使用的批準，但是這家公司仍希望FDA能夠批準6~59個月大的兒童使用。

    Shire醫藥公司也很幸運。今年1月份，其每日1次服用的緩釋水楊酸制劑Lialda被批準用于活動性、輕度到中度潰瘍性大腸炎的治療。到了2月份，該公司的另一個藥物Vyvanse也被批準用于治療6~12歲兒童小兒多動癥(ADHD)。

    雖然FDA今年上半年批準的新藥不多，但這與往年的情形很類似，在下半年里，FDA批準新的生物技術藥品預計將逐漸增多，可以預期的是，2007年也將和2006年一樣成為新化學藥和生物藥的豐收年，甚至超過2006年批準新藥的總數。

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    值得期待的熱門領域

    單克隆抗體藥物將繼續被看好

    目前有數百個藥物正處于臨床試驗階段，盡管在英國發生了不幸的單抗藥物臨床試驗失敗的意外事件，但并沒有阻止或減慢各類公司在抗體藥方面的投資熱情及開發速度。

    腫瘤免疫產品勢頭不減

    默克的藥品上市后，銷售勢頭不錯，DNDN的前列腺癌的腫瘤免疫產品雖然這次沒能獲得FDA的批準，但也不是說完全沒希望。嚴謹的Ⅲ期臨床試驗如果能證明小規模地延緩病人生命的數據和結論，一定能贏得FDA的最后審核。瑞士一家小公司最近也獲得一項腫瘤免疫產品上市批準，說明這類產品的臨床應用還是被看好。

    RNA干擾技術產品騰飛

    在過去幾年里，RNA干擾技術產品發展極快，吸引了默克、阿斯利康和羅氏公司的高調介入和巨額投資。當然，在這一領域的產品最領先的是在臨床Ⅱ期階段，離完成Ⅲ期和NDA報批尚有好幾年時間，如果該類產品的穩定性制備和精準給藥方式能經受考驗，RNA干擾藥物將是業內未來10年的又一大亮點。

    個性化治療藥物呼之欲出

    基于人類基因組和蛋白組學和藥物基因組學的不斷深入研究和數據積累，未來在個性化診斷和個性化治療上一定很有作為，羅氏在這方面已有重點布局，不僅首推細胞色素P450基因診斷產品來配合指令抗腫瘤藥物的類型和劑量控制，而且還收購了組織免疫化學方法診斷領域的知名公司。建立個性化診療的領軍地位，羅氏志在必得。

    新藥靶向和分子毒理平臺放大

    更多的基因和蛋白功能被解析，意味著現有500多個藥用靶向目標及篩選平臺將被放大10倍到100倍，一旦這些靶向或藥物作用受體被科學驗證，新藥篩選的效率和新藥候選物會大大增加。當然所有這些先導藥物還需要經過很長的人體試驗過程。目前，細胞和動物水平的實驗在人體試驗中的重現性還不夠理想，尤其在安全性方面還沒有取得更有效和前瞻性的突破。醫學專家正試圖在分子毒理和早期判斷藥物安全性方面找出更好的方法。

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美國生物技術留給中國生物制藥產業的啟迪
慧聰網 

　　從美國欣欣向榮的生物技術發展史中，我們可以看到，該國有很多成功的經驗值得我國產業界借鑒。

　　從市場分工層面看，政府扮演了有所為有所不為的引導角色。從聯邦到州政府，向來都支持和扶植生物技術產業，特別是在生物研發最早期的基礎研究中，在經費上也給予大力支持。在行政保護、ZL法實施、研發費用抵稅等方面給予企業許多的優惠，以鼓勵企業創新和投入。到了產業化的過程，政府基本不介入，即使是有政府研究機構的成果，歷來都是轉讓給企業去實現，政府不介入股權投資和具體企業的運行管理。市場化造就了美國生物技術的高效運營和產出。

　　在立法層面看，所有與藥企相關的諸如ZL法、藥品審批法、藥品價格和非正當競爭等，國會都充分聽取各方面意見，權衡利弊后制定出既適合企業發展、又保護消費者利益的種種法律法規。在法律制定過程中，不僅注重它的嚴謹和合理性，更重視它的條款定義闡釋的確定性和可實施性及可監督性。

　　資本市場已成熟，投資人對風險的承受力較強。在生物技術領域，美國的民間和工業界投資早就遠遠超過政府投資，由市場和產業資本為主導而進行的生物技術產業投資和商業化運營，在美國是極為成熟和有序的。美國的稅務政策是：投資成功的資本所得因為要承受風險可以給予優惠，即使投資失敗也可以抵扣當年收入直至全額抵完，讓風險基金和天使投資人有更大的耐心和激情去投資和扶植各種創新企業，致使源源不斷的資本注入到源源不斷的項目中。

　　技術成果接力互補。美國每年有上千家公司從大學研究機構獲得或自主研發新產品，在取得階段性成果后，尋找買家和戰略投資者及大藥廠合作伙伴，已成為生物技術產業的游戲規則和有效分工，大藥廠幾乎一半以上的產品是從生物技術公司購買的，這說明機構越龐大未必越有效率。從學術界到中小企業再到大公司，從ZL技術到種子資金、天使投資、風險基金，直到后續融資、上市或兼并，企業的不斷創新必須有不斷的資本輸入和造血功能做后盾。

　　光有好的機制和資源還不夠，生物技術產業發展離不開人這第一因素。中國目前還缺乏非常有經驗的產業界技術高端人才，更缺乏懂技術、懂ZL、懂市場、懂經營的綜合性人才。技術轉讓需要技術中介，大學研究機構非常需要專門從事技術轉讓和產業化的專業人才。國外已經形成了一批素質、水平都非常高的專業隊伍，但中國目前還很缺乏這類特殊人才，需要從專業人才中選拔培養。

　　最后需要強調的是，中國目前在生物技術領域的投資比例很小，中國非常需要懂專業、有耐心、有眼光的生物醫藥風險投資人，沒有天使投資人和風險基金的介入，要讓歷經10年耗資上億元的產品研發成功并上市談何容易。同樣，中國的生物技術行業協會過于弱勢，需要增加經費和捐款并招徠人才，只有全職人員全力投入，積極與政府部門溝通，才能影響政策制定，才能發出全行業統一的呼聲，為企業爭取更好的政策和發展環境。