美國FDA已優先受理默沙東Keytruda療法

　　腫瘤免疫治療巨頭默沙東（Merck & Co）近日宣布，美國FDA已受理PD-1腫瘤免疫療法Keytruda（中文商品名：可瑞達，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗）的一份補充生物制品許可申請（sBLA）并授予了優先審查。該sBLA尋求批準Keytruda一個新的適應癥，用于高風險肌肉浸潤性前列腺癌（NMIBC）患者的治療，具體為：作為一種單藥療法，用于治療不符合膀胱切除術資格或已選擇不進行膀胱切除術（切除膀胱）的卡介苗（BCG）無應答、高風險、伴原位癌（CIS）、伴或不伴乳頭狀腫瘤的NMIBC患者。

　　FDA下設腫瘤藥物顧問委員會（ODAC）將在12月17日召開會議對這份sBLA進行討論。默沙東預計，基于優先審查，該sBLA的處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2020年1月份。

　　默克研究實驗室首席醫療官、高級副總裁兼全球臨床開發主管Roy Baynes博士表示：“默沙東對膀胱癌患者的承諾是堅定不移的，包括推進研究以滿足未滿足的醫療需求。高風險、非肌肉浸潤性膀胱癌患者有時會做出知情決定，拒絕接受根治性膀胱切除術，或在醫學上不符合根治性膀胱切除術資格；對于卡介苗治療無應答的患者，目前FDA批準的非手術治療方案有限。我們期待著參加咨詢委員會會議，并在FDA審查Keytruda的補充申請時繼續與其合作。”

　　此次sBLA基于II期臨床試驗KEYNOTE-057（NCT02625961）的結果。這是一項多中心、開放標簽、單臂試驗，隊列A入組了102例卡介苗（BCG）無應答、高風險、伴CIS、伴或不伴乳頭狀腫瘤的NMIBC患者，這些患者不符合或選擇不接受膀胱切除術。該研究中，卡介苗無應答高風險NMIBC定義為：盡管接受足夠的卡介苗治療但仍存在持續性疾病，接受足夠的卡介苗治療并經歷初始無瘤狀態后疾病復發，接受卡介苗單次誘導療程后病情進展至T1疾病。研究中，患者接受每三周一次靜脈輸注200mg固定劑量Keytruda治療，直至不可接受的毒性、持續性或復發性高風險NMIBC或疾病進展。治療過程中，每12周對患者腫瘤進行一次評估，無疾病進展的患者可接受長達24個月的治療。主要療效觀察指標為完全緩解（CR，定義為膀胱鏡檢查、尿細胞學檢查、計算機斷層尿路造影術成像為陰性結果）和緩解持續時間（DoR）。

　　該研究的數據在2018年10月舉行的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上首次公布：在中期分析時，Keytruda治療3個月，完全緩解（CR）率為38.8%（95%CI:29.4-48.9）。治療3個月時的非CR率為55.3%（95%CI:45.2-65.1），這些患者存在持續性疾病（CIS+/-乳頭狀腫瘤）、NMIBC分期進展（基線CIS+/-高級別Ta進展至T1疾病）或膀胱外疾病。在分析時，CR應答患者中有72.5%的患者持續應答（n=29/40）、25%的患者在CR后出現復發（n=10/40）。一例沒有出現復發疾病的患者停止研究治療并開始替代治療。隊列A中沒有患者發展成肌肉浸潤性或轉移性尿路上皮癌（UC）。在治療3個月達到CR的患者中，80%的患者CR持續6個月或更長時間。中位緩解持續時間尚未達到（0+到14.1+）。中位隨訪時間為14.0個月（4.0-26.3個月）。

　　該研究中Keytruda的安全性與之前在Keytruda單藥治療患者中的試驗一致。63.1%的患者發生與治療相關的不良事件（TRAE）。最常見的TRAE（發生率≥5%）為瘙癢（10.7%）、乏力（9.7%）、腹瀉（8.7%）、甲狀腺功能減退（5.8%）和黃斑丘疹（5.8%）。13例患者（12.6%）出現3-5級TRAE，根據研究調查員評估，一例死亡病例與治療相關。

　　膀胱癌是美國第六大常見的癌癥，大約80%為NMIBC，即癌細胞位于膀胱內或已長入膀胱內腔，但尚未擴散至肌肉或其他組織。NMIBC主要影響男性，與致癌物質暴露有關。患者接受初始手術切除治療后的復發率很高，超過60%患者將接受BCG免疫療法。盡管BCG在許多患者中有效，但已觀察到耐受性問題，并且許多患者會經歷疾病復發。對于BCG治療無應答、具有持續性或復發性疾病的高風險NMIBC患者，指南推薦的治療方案為根治性膀胱切除術，即徹底切除膀胱。

　　Keytruda是屬于PD-(L)1腫瘤免疫療法，通過提高人體免疫系統的能力來幫助檢測和對抗腫瘤細胞。Keytruda通過阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。

　　截止目前，在全球范圍內，已有多款PD-(L)1腫瘤免疫療法獲批，其中Keytruda是該領域的領頭羊，已批準20多個治療適應癥。

　　上月底，Keytruda獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，聯合卡鉑和紫杉醇一線治療轉移性鱗狀細胞非小細胞肺癌（NSCLC）。值得一提的是，此次批準也是Keytruda在不到一年的時間里在NSCLC治療方面獲得的第三個一線批準，現在該藥是中國批準聯合化療用于鱗狀和非鱗狀NSCLC一線治療、以及單藥治療NSCLC（腫瘤比例評分[TPS]≥1%）的首個抗PD-1療法。