聯合用藥研發的正道與歧途

　　在臨床使用中，醫生聯合用藥處方非常常見。2015年以來，我國出臺了不少關于規范和控制公立醫院醫療費用不合理增長的通知，通知主要針對的抗生素、輔助用藥和營養性藥品，正是常常被醫生聯合處方的藥物。

　　一方面，從臨床需求而言，為了提高臨床療效，降低藥品毒性，延緩或避免抗藥性的產生，恰當的聯合用藥有其存在的必要性。譬如兩種殺菌藥聯合應用，喹諾酮類藥物與磷霉素配伍聯合使用時，由于磷霉素能夠破壞細菌的細胞壁，從而增強了喹諾酮類藥物治療耐藥傷寒等疾病的功效。

　　但另一方面，不合理的聯合用藥，會增加發生藥害事件的概率。比如頭孢類藥物與氨基糖苷類混合可互相滅活，因而臨床使用時需要分開配制，在不同部位給藥，不同劑型的開發就有其必要性。

　　那么，目前我國聯合用藥開發的基本情況如何？筆者分類并總結聯合用藥的未來趨勢，尋找聯合用藥立項的正道。

　　我國現狀

　　鼓勵聯用 OR 限制聯用？現實難題

　　臨床使用禁止“大處方”，除了經濟性的考量，最主要的就是藥物之間的相互作用機理不明確，不良反應的產生幾率較高。藥品發生不良反應原因很多，藥品注冊申報上市的臨床試驗數畢竟有限，不良反應只能在臨床應用多年后才能逐漸被發現。此外，臨床醫師對聯合用藥的相互作用認識不夠，對其有害作用的警惕性不高，也是發生藥物相互作用不良事件的主要原因。

　　就算是最常被使用的糖皮質激素，在國內外器官移植患者治療中，涉及糖皮質激素的給藥方案均為醫師憑經驗制訂，其給藥劑量、給藥頻率及撤回時間尚存爭議。糖皮質激素是器官移植術后免疫抑制治療方案，即鈣調酶抑制劑（環孢霉素A/他克莫司/西羅莫司）+霉酚酸酯+糖皮質激素（潑尼松/潑尼松龍）組成的三聯療法中的重要組成部分。而如何更好地設計臨床方案難度非常高：由于長期或大劑量應用糖皮質激素可導致多種不良反應，糖皮質激素在器官移植中需要撤回；但是，停用糖皮質激素后排斥反應發生率明顯升高。

　　因此，聯合用藥在臨床使用中不應“一刀切”，而應該根據經濟性、有效性和安全性綜合評估。在我國，根據CDE藥物臨床試驗登記與信息公示平臺數據庫，2013年至今登記在案的臨床試驗中關于聯合用藥的臨床試驗不到250例，這表明我國新藥注冊申報過程中并不是非常重視聯合用藥。

　　“傍一線用藥”試驗：效果存疑

　　隨著處方醫生越來越重視指南和臨床路徑等被臨床試驗數據所證實的治療方案，廠家也愿意投入費用在臨床觀察報道之類的文獻上。

　　為了讓自己的藥品能夠傍上臨床處方的“一線用藥”，廠家常常將自己的藥品和“一線用藥”進行聯合用藥臨床試驗，從數據層面來證明兩者合用可以縮短療程，減少毒副作用等，從而得出聯合用藥獲益大于風險的結論。這將有利于目標藥品上市后的臨床推廣。

　　而實際上，除非療效優于目前所有上市產品，并且安全性良好，否則“傍一線用藥”這種行為只能讓目標藥品處在二線用藥位置或疾病晚期的“一線用藥”。

　　就藥品分類而言，聯合用藥的模式有西藥-西藥聯用、中藥-西藥聯用和中藥-中藥聯用。現有的臨床路徑研究以及按疾病診療打包付費的方案常常沒有中西醫結合的聯合方案，這意味著隨著臨床路徑等政策的推進，醫保支付方案更傾向于為西藥-西藥聯合用藥的方案買單。

　　從臨床文獻數據來看，中藥特別是中藥注射劑與西藥聯用的臨床觀察文獻數是聯合用藥相關研究中比例最高的。但是，再注冊的臨床試驗都需要通過自查核查驗證真偽，這類自發性的臨床觀察的可信性存疑，中藥廠家難以憑借此類文獻數據所報道的有效性進入指南或臨床路徑。

　　聯合用藥試驗：抗腫瘤藥比例最高

　　2013年至今CDE登記在案的關于聯合用藥的臨床試驗中，超過一半與抗腫瘤機理相關。而在抗腫瘤藥聯合用藥方面，蛋白酪氨酸激酶類藥物的聯合用藥方案比例最高。靶向藥物的個體化靶向治療已逐漸成為臨床指南中標準治療的組分之一，在指南中，蛋白酪氨酸激酶類常常與紫杉醇、吉西他濱等化療藥物聯合治療使患者獲得高緩解率并延長其生存期。

　　新藥的臨床試驗設計往往也參照臨床指南，在Ⅰ期臨床時觀察與紫杉醇、吉西他濱等化療藥物聯合治療的安全性、耐受性，以確定與化療藥物聯合用藥的新藥的最大耐受劑量（MTD）和/或Ⅱ期試驗推薦劑量（RPTD）。如呋喹替尼聯合紫杉醇治療晚期胃癌患者的Ⅰb期研究，馬來酸吡咯替尼與卡培他濱治療晚期乳腺癌的研究，法米替尼聯合多西他賽治療晚期肺癌臨床研究等。此類研究的結果既可推進Ⅱ期試驗，又可作為臨床指南的證據。

　　未來趨勢

　　抗腫瘤藥：多管齊下，各種機理間的聯合

　　整體而言，我國抗腫瘤藥的聯合用藥研究還主要停留在如何為申報注冊所需和未來臨床推廣所需的證據方面。

　　腫瘤免疫藥物治療涉及多個環節，每個環節涉及不同的分子及相關機理，這意味著單一靶點的腫瘤免疫藥物治療是非常有限的，不同環節的腫瘤免疫藥物的聯合使用是目前國外研究的熱點。

　　2014年FDA批準的PD-1抗體（百時美施貴寶的Opdivo）就在積極進行與其他免疫靶點藥物聯合使用的臨床設計，多管齊下增強免疫療法的效果，據悉即將開展的臨床試驗超過100個。

　　此前Opdivo發布的與CTLA-4抗體聯用治療轉移的黑色素瘤患者的數據，以及Opdivo單藥或者聯合化療在肺癌一線治療的數據，顯示了PD-1聯用后緩解率和疾病控制率比單用PD-1要高，但暫無總生存率的詳細數據。值得注意的是，PD-1聯合用藥的副作用也相對于單藥要高。

　　單抗類藥物的聯合用藥方案，常常是和一線的化療藥物聯合使用，如尼妥珠單抗聯合紫杉醇和順鉑一線治療轉移性食管鱗癌，貝伐珠單抗聯合卡培他濱在HER2陰性轉移性乳腺癌的Ⅲ期試驗等。

　　慢性病用藥：注冊申報主要和一線用藥聯用

　　慢性病中，高血壓、高血脂、糖尿病和慢性腎炎伴隨著其他合并疾病的發生，聯合用藥治療非常普遍。由于大多數慢性病患者需要終身服藥，靶器官的保護與生命質量的改善是醫生處方聯合用藥時所關注的重點。但是在我國，并發癥藥品聯用的臨床研究相對較少。

　　在藥品注冊方面，聯合用藥臨床試驗往往還是與該藥品目標適應癥的目前一線用藥進行。如糖尿病用藥，基本都是設計與二甲雙胍聯合使用，而90%的糖尿病新藥聯合用藥試驗設計是二肽基肽酶4（DPP-4抑制劑）和二甲雙胍聯合使用治療2型糖尿病；如磷酸瑞格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的研究，沙格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病。

　　丙型肝炎方面，目標藥品聯合利巴韋林（±干擾素）治療是最常見的方案，如Sofosbuvir聯合利巴韋林（±干擾素）治療慢性丙肝研究，ASC08/干擾素/利巴韋林聯合治療慢性丙型肝炎的Ⅱ期研究等。

　　精準醫療：聯合開發伴隨診斷試劑

　　在精準醫療的大背景下，通過組學的研究，基因組、表觀基因組、轉錄組、蛋白質組、代謝組以及生物信息學方面的研究，有望對患者做出更精確的診斷。基于伴隨檢測來確定最佳治療人群的精準醫療發展迅速，驅動FDA發布新的更詳細的指南草案，指導企業如何在開發治療性藥物的同時，聯合開發配套的體外伴隨診斷試劑。

　　2016年7月14日，FDA發布了《體外伴隨診斷試劑與治療性藥物聯合開發原則》指南草案。

　　新型藥物伴隨診斷試劑共同獲批非常常見，自1998年曲妥珠單抗與配套的診斷試劑盒HercepTest同時獲批，治療性藥物與體外伴隨診斷試劑聯合開發的概念首次得到了應用。2014年，有超過20%的新型藥物、生物制劑是伴隨診斷試劑一起獲批上市，在2015年，這種共同批準占比更高，達到28%獲批率。

　　目前腫瘤領域以外的精準醫療尚未流行，國內目前主要開展的基因檢測品種已有奧美拉唑、華法林、別嘌醇和阿立哌唑等，預計隨著疾病發生發展過程中的關鍵性信號通路和調節因子逐漸被揭示，新的分子靶標的確認將為聯合用藥提供生物學依據。