聯合療法三陰性乳腺癌(TNBC)臨床研究治療首例患者

　　Genexine是一家專注于免疫腫瘤學和罕見病的領先生物治療公司，近日該公司與T細胞療法生物技術公司NeoImmuneTech聯合宣布，評估T細胞放大器Hyleukin-7（rhIL-7-hyFc, NT-I7）聯合默沙東PD-1腫瘤免疫療法Keytruda（可瑞達，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗）治療難治性或復發性三陰性乳腺癌（TNBC）患者的臨床研究（NCT03752723）已進行了首例患者治療。

　　在2018年6月，這項研究被選為韓國藥物開發基金（KDDF）資助的“聯合研發項目”，并于最近獲得了韓國食品藥物安全局（MFDS）批準啟動這項Ib/II期臨床研究。目前，該研究正在韓國大約10個臨床中心招募患者，包括三星醫療中心。

　　TNBC占乳腺癌患者的15%，年輕女性發病率較高。由于缺乏靶向療法且復發后生存期相對較短，該領域存在著非常高的未滿足醫療需求。

　　Genexine公司臨床部高級副總裁Jung Won Woo博士表示，“Hyleukin-7和Keytruda聯合方案試驗非常有意義，該研究嘗試治療的是對標準治療反應不佳的晚期或轉移性TNBC患者。我們相信，通過治療TNBC患者中常見的淋巴細胞減少癥、以及增加腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），Hyleukin-7有潛力改善對免疫治療方案無應答的TNBC患者群體的治療預后。”

　　Genexine、NeoImmuneTech和韓國浦項科技大學（POSTECH）的研究人員最近在2019年美國癌癥研究協會（AACR）年會上公布了Hyleukin-7的新型抗腫瘤作用模式。Hyleukin-7治療通過在動物模型中誘導免疫有利的腫瘤微環境（TME）賦予抗癌活性，其中Hyleukin-7顯著增加了殺傷性T細胞與免疫抑制性細胞（如調節性T細胞和髓源性抑制細胞）的比率。

　　在健康受試者中開展的I期臨床研究以及在癌癥患者中開展的多劑量遞增研究中，Hyleukin-7顯示出良好的耐受性、安全特征和CD4+和CD8+T淋巴細胞計數的劑量依賴性增加。Genexine和NeoImmuneTech也正在積極開展和計劃多項概念驗證臨床試驗，以開發Hyleukin-7，作為一種“IO enabling”療法，與其他癌癥治療藥物（如免疫檢查點抑制劑和化療/放療）聯合用藥。

Hyleukin-7作用機制（圖片來源：NeoImmuneTech公司）

　　Hyleukin-7是一種新型免疫腫瘤學制劑，這是一種T細胞生長因子，由工程化白細胞介素-7（IL-7）分子共價連接的同二聚體組成，并與專有的長效平臺hyFc進行融合。IL-7是T細胞穩態的一個重要因子，可以增加T細胞的數量和功能性。Hyleukin-7在癌癥和淋巴細胞減少癥患者的治療中，能夠增強和恢復持續的T細胞免疫，從而為免疫腫瘤學（IO）組合策略提供獨特的機會。

　　Hyleukin-7的頂端是其效應部分，是穩定形式的IL-7。IL-7作為一種治療性蛋白，結構穩定性差并且生產效率低，這是阻礙商業化的內在技術障礙。利用先進的蛋白質工程技術，NeoImmuneTech公司創造了一種穩定、更有效的IL-7形式。Hyleukin-7的底端基于hyFc平臺技術，將工程化IL-7與作為非細胞溶解和非免疫原性載體的IgD和IgG4 Fc片段雜交，構建出一種長效融合蛋白。hyFc技術能夠延長半衰期，最大限度地減少候選藥物的生物活性損失，防止ADCC和CDC反應產生的細胞殺傷效應。

　　Hyleukin-7是一種以IL-7為基礎的T細胞生長因子，旨在作為一種穩定、持久的因子，在T細胞產生的多個水平上，促進T細胞的產生、成熟、擴張、運輸、功能和生存，最終目標是誘導持久的抗腫瘤T細胞反應。Hyleukin-7旨在增加新生和記憶T細胞的數量，增強T細胞的功能性，還可擴大T細胞受體（TCR）的多樣性，從而使T細胞對壓顯性表位產生反應。此外，Hyleukin-7還能通過增加歸巢趨化因子活性和對抗各種抑制網絡，增強T細胞歸巢和對腫瘤的浸潤。

　　目前，Hyleukin-7正被開發作為一種“IO enabling”療法，利用T細胞免疫與當前的癌癥療法（如PD-(L)1免疫檢查點抑制劑、化療/放療、下一代IO療法等））聯合應用。

　　今年4月，Hyleukin-7獲美國FDA授予孤兒藥資格，用于治療特發性CD4+淋巴細胞減少癥（ICL）；該藥也于2017年被歐洲藥品管理局（EMA）授予了孤兒藥資格，是第一個也為唯一一個獲得ICL孤兒藥資格的藥物。ICL最初由美國疾病控制和預防中心（CDC）于1992年定義，這是一種罕見的疾病，患者在沒有人類免疫缺陷病毒（HIV）感染或任何其他免疫缺陷原因的情況下，CD4+T淋巴細胞計數持續偏低。