聯用生長因子可改善伊匹單抗針對黑色素瘤的療效

　　伊利諾斯州芝加哥市消息-一項臨床2期研究結果顯示，伊匹單抗聯用某種生長因子時，產生的協同治療效應似乎可以改善某些轉移性黑色素瘤患者的總生存率。與伊匹單抗單藥相比，患者通過伊匹單抗及生長因子沙格司亭(Leukine, Sanofi)聯合治療可獲得較佳的總生存率(51.2%vs67.9%; 分層對數秩P1 = 0.016, P2 =.033)。首席作者、馬薩諸塞州波士頓Dana-Farber癌癥研究所的F. Stephen Hodi博士在一份新聞公報中稱，“這是首個考察伊匹單抗聯合GM-CSF治療腫瘤的隨機臨床2期研究”。Hodi博士今天將在美國臨床腫瘤學會 (ASCO)2013年年會期間公布該研究結果。

　　聯合治療方案患者的中位總生存期為17.5個月;伊匹單抗單藥方案患者為12.7個月(P = .0014)。與伊匹單抗治療患者相比，245例接受聯合治療患者的死亡風險降低了35%(死亡率風險比，0.64)。該臨床試驗中位隨訪時間為13.3 個月。被批準用于轉移性黑色素瘤治療的伊匹單抗劑量為3 mg/kg，但該試驗治療劑量較高(10 mg/kg)。沙格司亭為一類粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)藥物，一般用于提高腫瘤患者的白血球總數。然而2010年的一項關鍵性臨床試驗結果卻令人失望，聯用生長因子并未顯著提高伊匹單抗的緩解率，僅為10%。在本項臨床試驗中，伊匹單抗與GM-CSF聯用方案的緩解率高于伊匹單抗單藥方案，但差異并不顯著(14.7% vs 11.3%)。

　　在答復Medscape 醫學新聞相關提問時，賓夕法尼亞費城Wistar腫瘤研究所Ashani Weeraratna博士就該結果評論稱，伊匹單抗聯用GM-CSF的概念具有堅實的理論基礎，Weeraratna 博士(未參與該研究)認為，“GM-CSF可增強免疫系統，提高其在抗擊腫瘤時的應答能力。然而，腫瘤細胞會關閉這一應答過程。”她補充說，伊匹單抗則可抑制腫瘤細胞的識別并摧毀免疫系統T細胞的能力，而后者恰具有細胞毒作用。Weeraratna總結認為，“GM-CSF通過提高免疫應答發揮作用，而伊匹單抗則通過切斷腫瘤細胞抵御提高的免疫攻擊能力發揮作用”。

　　既然伊匹單抗和GM-CSF都已經上市，臨床醫師們是否應開始進行這種聯合方案呢?但一位未參與該研究的黑色素瘤專家稱，目前尚無相關應用。ASCO發言人Lynn Schuchter博士在一次會議新聞發布會上稱，“GM-CSF聯合伊匹單抗的方案尚為時過早”。Lynn Schuchter博士來自賓夕法尼亞大學費城Abramson腫瘤中心。她認為，該研究結果尚需得到重復。

　　聯用GM-CSF方案的安全性也可能更好

　　伊匹單抗相關的不良事件迫使生產商在其標簽上列出了黑框警告，并標注了相關風險評價及緩解措施。盡管毒性問題仍然困擾伊匹單抗;但聯合GM-CSF則可能與降低其毒性有關。作者在摘要中聲稱，“研究發現，[聯合治療]組的耐受性存在改善趨勢”。試驗中共發生了9例與治療相關的死亡病例(3例結腸穿孔, 1例心臟驟停, 2例肝功能衰竭, 1 例呼吸衰竭, 2 例多臟器衰竭)。其中7例死亡患者接受了伊匹單抗單藥方案;該組較嚴重不良事件發生率也更高。在伊匹單抗聯合GM-CSF方案組中，3至5級不良事件(分別為嚴重事件、危及生命/致殘性事件、死亡事件)少于伊匹單抗單藥方案組，但該差異并不具有顯著性(45% vs 57%; P2= .078)。

　　Hodi博士及其同事將245例患者進行了隨機分配，接受2種治療方案中的一種;每三周靜脈注射一次伊匹單抗(共4個周期)，劑量為10 mg/kg，此后每12周，在為期21天的周期中的第1-12天時，聯合250 μg GM-CSF進行皮下注射治療;或按同樣進度進行伊匹單抗單獨給藥。合格入選的患者此前曾接受過1次治療或未接受過治療，且患者應無中樞神經轉移，功能狀態評分較好(ECOG 功能狀態為 0 或 1)，終末器官功能充分，無自免疫疾病，且此前未接受過CTLA-4阻斷/ CD137拮抗劑治療(兩類藥物與伊匹單抗作用機制相同)。聯合用藥組與伊匹單抗單藥方案組間在無進展生存期方面并無顯著差異(3.2 vs 3.0個月)。

　　該研究支持單位：美國國家癌癥研究所、Sanofi及Bristol-Myers Squibb。上述單位同時為該試驗提供了藥品。Hodi博士目前在Bristol-Myers Squibb公司擔任顧問或提供咨詢，并接受了該公司的研究贊助。其他共同作者也與該公司存在經濟關系。