聚焦腫瘤免疫治療前沿，“中國光谷”年度盛會

　　2017年6月30日至7月2日，第二屆“中國光谷”國際生物健康產業博覽會（下稱“生博會”）將在湖北武漢中國光谷科技會展中心召開。生博會是由國家衛計委和湖北省人民政府特別支持，由武漢市人民政府主辦、武漢東湖新技術開發區承辦的我國中西部地區規模最大的生物領域專業展會。

　　生博會以“創新引領、生命健康”為主題，下設高層論壇、亞洲生物技術高峰論壇、第六屆中國國際免疫治療創新論壇、第三屆中國先進體外診斷技術與應用論壇、生物藥研發新技術及臨床前研究高峰論壇等10場高品質行業論壇，屆時將有200位行業領軍人物的精彩演講。

　　此次大會的特色論壇之一“第六屆中國國際免疫治療創新論壇”，業內專家將匯聚一堂，共同分享最新腫瘤免疫治療技術與藥物的進展，討論當前存在的問題、分享值得學習的臨床研究，以及未來的解決方案。

　　免疫治療，民間質疑和行內盛況

　　4月12日，是沸沸揚揚的魏則西事件發生一周年。西安電子科技大學大學計算機系學生魏則西曾患上滑膜肉瘤，在接受化療和放療之后，療效仍然十分有限。在巨大的求生本能的促使下，魏則西及其家人通過百度搜索找到了武警北京總隊第二醫院，花費了20多萬元的費用，接受了對方號稱能“保命20年”的“國外先進”的DC-CIK細胞免疫療法，后來因疾病惡化？去世。這一事件將百度、莆田系醫院，同時也將免疫療法，尤其是細胞免疫療法推到了風口浪尖。民間紛紛質疑，免疫療法是不是騙局，醫院是否為了牟取暴利而草菅人命。一時間，許多國內商業性應用的免疫療法被衛計委紛紛叫停，一時間國內的腫瘤免疫療法，尤其是細胞免疫療法，好似進入了困局。

　　然而，與此形成鮮明對比的是，國外的免疫治療巨頭接連發布了CAR-T技術的積極臨床試驗數據，如JCAR017在一項小型兒科急性淋巴細胞白血病（ALL）臨床研究中取得了91%的完全緩解率（CRR），該項技術又在去年獲得了FDA的突破性藥物資格認證，用于難治、復發性的晚期非費霍奇金淋巴瘤。國內的CAR-T研究進展亦是不容小覷，如去年4月份，浙江大學附屬第一醫院的黃河教授首次公開了10個CAR-T治療B淋巴細胞白血病的臨床病例數據，90%的完全緩解率、80%的白血病微小殘留病（MRD）陰性率，這是當時世界上用CAR-T治療B淋巴細胞白血病得到的最佳結果。此外，國內細胞治療在實體瘤領域也有重要突破，如上海市腫瘤研究所研究員、科濟生物的李宗海采用CAR-T細胞輸注療法治療惡性腦膠質瘤患者，腫瘤縮小超過50%，達到“臨床緩解”的標準。

　　除了細胞免疫療法之外，PD-1/PD-L1單抗領域的進展也是異常迅猛，截止日前，歐美市場上已經有默沙東、百時美施貴寶、羅氏、默克、輝瑞、阿斯利康等五家制藥巨頭的產品，PD-1/PD-L1單抗獲批的適應癥囊括非小細胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、經典霍奇金淋巴瘤、頭頸癌等。國內的PD-1/PD-L1研發也是如火如荼，目前已知恒瑞制藥、百濟神州、嘉和生物、君實生物等已經申請或者獲批相關PD-1抗體的臨床試驗。由于國內審批和研發進展相對滯后，許多國內腫瘤患者通過各種渠道，如從香港購買PD-1單抗進行治療，這體現了國內巨大的治療需求和藥物供應不相匹配的現狀，也讓討論免疫治療的發展，成為國內科研和制藥工業界迫在眉睫的問題。

　　分子藥物（小分子、單抗）現狀與發展

　　經過前期數十年的理論積累和近幾年的工業發展，以PD-1/PD-L1單抗為主的分子靶向免疫治療藥物已經取得了顯著成績。當然業內主要聚焦的是響應率不高（包括必將出現的免疫治療耐藥）、分子標志物不明等兩大問題，以及免疫治療之間、免疫治療與化療、放療、靶向治療等多種療法的聯合治療這一發展趨勢。

　　眾所周知，在PD-1單抗市場競爭的早期，只有默沙東的Keytruda和百時美施貴寶的Opdivo兩大產品，而百時美由于適應癥獲批數量較多、獲批速度較快，一直處于競爭的優勢地位。直到因臨床試驗失敗，施貴寶痛失非小細胞肺癌一線療法，而默沙東憑借出色的臨床試驗數據拿下非小細胞肺癌一線治療。這一失誤讓施貴寶的股價暴跌，據說至今還受到影響。而造成臨床試驗失敗的主要問題，是施貴寶沒有將PD-L1表達作為臨床試驗的入組標準，而默沙東將PD-L1高表達（高于50%）的患者納入了臨床試驗。后來，羅氏和阿斯利康的PD-L1單抗獲批時，同時獲批了相應的檢測試劑盒，用于檢測PD-L1的表達量。這是否可以說明，PD-L1的表達是預測PD-1/PD-L1單抗治療獲得響應的必要條件？實際上情況復雜得多，目前尚無能準確判斷預后的明確分子標志物，就連檢測PD-L1表達也存在更為復雜的實際情況。如當前主要采取的免疫組織化學染色，抗體存在一致性較差的問題；此外，PD-L1的表達存在腫瘤細胞和免疫細胞的比例不同，究竟是何種情況下才能標志預后？復雜的腫瘤微環境，更是給免疫治療帶來了巨大的困難。因此，目前人們還將腫瘤微環境中免疫細胞的浸潤，尤其是CD8 T淋巴細胞的浸潤作為指導預后的重要指標。此外，腫瘤突變負荷通常也和預后相關。未來將會有更加系統的檢測手段和指標，篩選出適合免疫治療的腫瘤患者，從而達到精準治療的效果，也避免了一些患者不必要的經濟損失。

　　聯合治療目前已經成為免疫治療行業內的共識。除了兩種或多種免疫治療藥物可以聯合使用外，免疫治療與放療、化療、靶向治療等多種療法的聯合而形成的綜合治療體系，將會成為未來腫瘤免疫治療的大趨勢。然而，聯合治療存在的重要問題是安全性，這些療法的單獨使用尚且存在許多副作用或不良事件，聯合治療以后，安全性就更加值得關注。這也是此次“中國光谷”國際生物健康產業博覽會將要討論的重點議題之一。

　　細胞免疫治療現狀與發展

　　近十年來，隨著腫瘤免疫學的發展，人們已經逐漸針對T細胞、NK細胞和DC細胞三種在腫瘤免疫微環境中發揮重要作用的細胞研發出相應的腫瘤療法。

　　首先是T細胞治療，目前風頭正勁的是CAR-T技術。CAR-T技術已經從2010年的第一代發展到了第五代，Kite、Juno等CAR-T巨頭的技術已經在B細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等多種血液和淋巴腫瘤中產生了顯著的療效。除了血液腫瘤外，目前CAR-T技術在神經膠質瘤、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌等多種實體瘤中的研究已經初見曙光。

　　當前CAR-T治療存在的主要問題是仍然存在較高的疾病復發率和脫靶率，還有嚴重的安全性問題。復發率高的主要原因是腫瘤異質性非常強，而目前臨床中采用的二代或者三代CAR-T也只是單靶點治療，不能有效調動抗原交叉遞呈。脫靶點的一個重要原因是許多靶點在正常細胞和腫瘤細胞表面都存在，如CD19同時存在于B細胞和神經細胞，這就有可能導致神經毒性。采用多靶點治療以及抗原交叉遞呈可以有效解決脫靶問題；此外，還可以通過調控腫瘤微環境中的某些細胞和分子，增強CAR-T細胞殺傷腫瘤細胞的能力，減少脫靶。

　　CAR-T治療常見的副作用包括細胞因子風暴、神經毒性和B細胞發育不全等。B細胞發育不全的主要原因是CD19是目前許多血液腫瘤CAR-T治療的重要靶點，而該基因在B細胞發育過程中發揮重要作用。細胞因子風暴目前已經可以通過臨床上的有效控制、劑量上的調整來規避，而神經毒性目前尚未有很好的方法可以解決。就在不久前，Juno的CAR-T療法JCAR015在臨床試驗過程中因神經毒性導致了5名患者死亡，因此還終止了一項臨床試驗。

　　此外，CAR-T在實體瘤的治療上一直不夠理想，由于CAR-T只能有效攻擊腫瘤表面的細胞，而對內部的細胞無能為力，因此如何選擇更加有效的靶點，以及通過調節腫瘤微環境，增強CAR-T對實體瘤的治療效果，是業內以及此次會議將重點討論的問題。

　　NK細胞是自然殺傷細胞，不需要預先致敏就可以殺死腫瘤細胞，并可以產生多種細胞因子調節免疫應答。NK細胞執行功能需要殺傷細胞活化受體（KAR）和殺傷細胞抑制受體（KIR）。其中KIA的抑制型信號保證自身細胞不被NK細胞殺傷，向AML患者回輸體外活化的同種異體KIR不匹配的NK細胞，可以發揮一定的治療效果。此外，用IPH2102單抗阻斷KIA受體，可以增加NK細胞的抗腫瘤活性。目前還有研究提出將腫瘤CAR在NK細胞上表達，形成CAR-NK細胞，發揮治療效果。

　　DC細胞是專職抗原提呈細胞，對抗原加工后將其提呈給T細胞，誘導T細胞活化增殖，激發免疫應答。DC細胞的治療性腫瘤疫苗Provenge目前已經獲得FDA批準，方法是將患者外周血單核細胞培養成DC細胞，然后在體外培養過程中表達前列腺癌抗原PAP-GM-CSF，隨后回輸給患者，治療去勢難治性前列腺癌。目前基于DC細胞的治療性腫瘤疫苗原理分為體外和體內兩種，一種將DC在體外負荷腫瘤抗原，一種是誘導DC在患者體內攝取腫瘤抗原，其目的都是充分發揮DC細胞的效能，對CD4和CD8陽性T細胞進行活化。

　　目前腫瘤細胞治療已經對多種腫瘤療效甚佳，未來的方向在于提高療效、特異性，以及擴大適應癥。這些問題也將是此次大會上細胞治療板塊討論的焦點。

　　匯聚“中國光谷”，關注腫瘤免疫治療

　　第六屆中國國際免疫治療創新論壇將在生博會上隆重召開。此論壇由武漢國家生物產業基地建設管理辦公室主辦，主題是：聚焦分子及細胞藥物免疫與聯合治療的研發進展，大會分為一個主會場和四個專場。主會場聚焦的是免疫治療熱點，分會場分為分子藥物免疫治療（治療性疫苗）、分子藥物免疫治療（小分子、單抗）、細胞治療技術與產業化、細胞治療醫學開發四個板塊，業內大咖將匯集一堂，共同探討當下腫瘤免疫治療的熱點問題以及發展方向，歡迎行業內人士注冊參會！

　　除了免疫治療創新論壇，此次生博會還策劃了其它10余場精彩論壇，包括亞洲生物技術高峰論壇、醫研企協同創新模式論壇、基因產業發展高峰論壇、國際健康管理與智慧醫療產業發展高峰論壇、生物藥研發新技術及臨床前研究高峰論壇、中國納米醫藥產業高峰論壇、第三屆中國先進體外診斷技術與應用論壇、第二屆中國光谷生物健康產業投融資論壇、2017醫療大數據與醫學人工智能高峰論壇、第一屆光谷農業生物技術創新論壇等，云集200多位行業領軍人物帶來精彩演講。