腎移植誘導治療應用原則

  誘導療法（inductiontherapy）是指在移植術前和術中或術后即刻給予生物制劑治療，目的是降低或調節T淋巴細胞在移植物進入體內后對異基因抗原呈遞的免疫應答，達到預防急性排斥反應、增強免疫抑制的目的。

    器官移植術后早期應用環抱素或普樂可復、酶酚酸脂或硫哇嘿吟以及大劑量皮質激素，用于誘導免疫抑制狀態，預防和治療急性排斥反應，為常規免疫誘導療法。在此基礎上，加用各種抗淋巴細胞球蛋白單克隆抗體或多克隆抗體以增強免疫誘導效果一般3-7天，稱為抗體免疫誘導療法，目前所稱的移植誘導療法通常是指抗體誘導療法。

    近年來抗體誘導療法的應用越來越廣泛，2009年美國腎移植數據統計分析報告顯示，83%腎移植受者接受誘導療法。隨著生物學技術的不斷進步，用于誘導治療的生物制劑經歷了3個不同時期。目前除了預防急性排斥反應、增強免疫抑制，誘導療法還作為免疫抑制劑聯合應用中的一部分，旨在減少維持期的藥物劑量和毒副作用。現在臨床批準使用的誘導治療制劑包括了以抗淋巴細胞球蛋白為代表的多克隆抗體、以抗CD3+T淋巴細胞單克隆抗體和IL-2受體阻斷劑為代表的單克隆抗體，還有一些進入移植臨床試驗階段的制劑，如抗CD20單克隆抗體和抗CD52單克隆抗體等。

    《KDIGO臨床實踐指南：腎移植受者的診治》推薦在腎移植術前或術中即開始進行聯合免疫抑制誘導治療，將其列入初始免疫抑制方案的一個組成部分，并推薦IL－2受體拮抗劑作為免疫抑制誘導治療的一線用藥。建議對具有高免疫風險的腎移植受者采用淋巴細胞清除性藥物替代IL－2受體拮抗劑作為免疫抑制誘導治療用藥。在什么情況下需要使用免疫抑制誘導治療是目前爭論較多的問題。對存在高危或高致敏因素的患者（例如高群體反應性抗體水平、再次移植、移植腎功能延遲恢復等使用誘導治療的必要性已達成共識，但對無此類情況者是否應用、如何使用則認識不一。由于腎源緊缺，等待時間長，臨床上較多使用不匹配供腎和邊緣供腎，加上經濟條件限制，最終導致排斥反應發生率高和移植效果差，這些情況使得誘導治療的重要性充分顯現。低危患者使用抗人胸腺免疫球蛋（anti2thymocyteglobulin,ATG）與IL22受體單克隆抗體的效果相當；這兩種藥物的不良反應各有不同，但并無明顯的優劣之分，應根據患者具體情況進行選擇。對首次接受腎移植的低危受者，所有活體親屬供腎移植或有預期需要推遲甚至減少使用鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurininhibitor,CNI）者，選用IL－2受體單克隆抗體比較合適；對于高致敏患者（高群體反應性抗體、高供者特異性抗體或再次移植），HLA錯配，接受的腎臟有可能發生移植腎功能延遲恢復（如接受擴大標準的供腎和/或冷缺血時間過長），特別是有計劃準備推遲使用CNI者，則選用ATG；對于老年患者、嚴重心肺疾病或有惡性腫瘤病史者，選用IL－2受體單克隆抗體要優于ATG。經過多年的臨床應用證明，抗體誘導治療可減少30%～40%腎移植后早期急性排斥反應。我單位有約80%首次尸腎移植受者使用誘導治療，并將其作為初始免疫抑制方案的一個組成部分。對具有高免疫風險的腎移植受者采用淋巴細胞清除性藥物替代IL－2受體拮抗劑作為免疫抑制誘導治療的用藥。目前這一方法之所以未能作為常規治療而在臨床獲得普遍應用，是因為尚無大樣本研究證實它對腎移植受者和移植腎存活的效果。

    我國2010年版《臨床診療指南———器官移植學分冊》明確了誘導療法的應用原則和誘導抗體選擇原則。同時提出，除了藥物，能降低受者T淋巴細胞對異基因抗原識別過程導致的免疫應答反應、最大限度地降低臨床排斥反應所采取的手段，都可以作為誘導治療。指南中對誘導療法的使用原則推薦如下：

    （1）應用誘導療法的原則：所有腎移植受者均可考慮使用誘導療法預防急性排斥反應。在首先保證安全的原則基礎上，下列情況推薦誘導療法：
      ①存在高免疫學危險因素的受者，包括高群體反應性抗體、組織配型錯配率高、免疫系統疾病導致的腎功能衰竭、再次或多次移植；
      ②受者有伴隨癥時，如肝臟疾病、糖尿病等，需要減少常規免疫抑制劑使用劑量；
      ③發生排斥反應耐受性差的特殊受者群體，如兒童、高齡受者；
      ④各種原因需要降低常規免疫抑制劑劑量的受者，以及準備采用早期撤除激素方案者；
      ⑤接受邊緣供腎者，如高齡供腎、冷缺血和熱缺血時間長供腎者；
      ⑥接受腦死亡供腎者。

    （2）選擇誘導療法抗體的原則：單抗及多抗均可選做誘導療法藥物。基本原則如下：
      ①無論選擇何種抗體誘導療法，必須首先保證受者醫療安全，并嚴格按照使用說明，不存在禁忌證和可能導致不良反應的并發癥；
      ②誘導療法以受者術后提供安全、平穩的治療環境為目的，以患者的良好耐受為原則。因此，應選擇有效、安全的誘導療法藥物，尤其對特殊人群如老人、兒童以及伴有糖尿病、骨髓抑制、心腦血管病等特殊并發癥的受者，選擇副作用小、治療經過溫和、特異性強的制劑，如抗CD3+T淋巴細胞單抗；
      ③存在免疫高危因素時，應選擇有利于控制危險因素的多抗；
      ④抗+T淋巴細胞單抗的首次使用綜合征可能十分強烈，因此不推薦作為誘導療法。

    抗體類藥物的誘導療法已經成為器官移植后免疫抑制方案中重要的組成部分，但誘導療法同時也是一把雙刃劍。因此，使用誘導療法應嚴格遵守適應癥和禁忌證的篩選原則，防止免疫抑制過度導致的后果。國外大樣本臨床調查表明，傳統的抗體免疫誘導治療可提高移植后淋巴細胞增殖紊亂綜合（PosttransplantLymphoproiferativeDisortier，PTLD）的發生率。PTLD的發生率常與過度免疫抑制有關。接受誘導療法后，應采取積極措施避免誘導療法的弊端，如積極預防感染，并進行淋巴細胞增生狀態的長期監測，警惕惡性淋巴細胞增生的發生。同時應考慮醫學經濟學價值，對非排斥反應高危患者，限制應用生物制劑誘導治療；對低危人群如經濟困難者盡可能減少誘導治療用藥，盡量減少患者不必要的經濟負擔。