腫瘤如何利用代謝途徑繁榮昌盛？

　　代謝異常是腫瘤的主要特征之一。近年來不少研究表明腫瘤或機體代謝產物或者代謝通路在腫瘤發生發展中發揮重要作用。在此，小編盤點了近期關于腫瘤代謝的最新研究進展。與大家分享。

　　【1】新研究揭示表觀遺傳和代謝如何在癌癥發育中發揮作用

　　DOI: https://doi.org/10.1093/bfgp/elx001

　　最近一項研究對表觀遺傳學如何調節人類基因程序進行了研究。該研究表明如果表觀遺傳受到擾亂就有可能開啟癌基因或關閉抑癌基因，這兩種事件都會導致正常細胞變成腫瘤細胞引起癌癥。

　　這篇文章提示化學修飾的寫入和擦除都要保持一定的平衡，如果這種平衡被打破系統就會出現問題。對于細胞來說，這就意味著細胞會出現無限制生長、發生癌癥或死亡。研究人員認為我們對于表觀遺傳學調控有更好的了解，就可以設計出調節這些因子的藥物。

　　表觀遺傳組的改變也會幫助腫瘤細胞逃避免疫系統的檢測，這也是腫瘤免疫治療研究想要解決的問題。

　　總得來說，精準醫學結合癌癥系統生物學可以揭示基因組和表觀遺傳組的變化，發現適合藥物靶向的一些分子途徑。表觀遺傳的主要調控因子通過兩種方式引起癌癥：觸發癌基因激活和阻止腫瘤抑制因子表達，最終這兩種機制促進和推動癌癥進展。除此之外，表觀遺傳變化和代謝產物緊密聯系，彼此依賴。代謝產物能夠起始、靶向和維持表觀遺傳，反之亦是如此。表觀遺傳調控因子還與轉錄復合體存在相互作用。除此之外還可以利用代謝產物可以靶向、放大或沉默這些應答。

　　“這可以成為癌癥精準靶向治療的一個范例，表觀遺傳發生失調的病人可以獲益，通過調節表觀遺傳學還可以克服目前存在的癌癥治療抵抗問題。”文章作者Fabian V. Filipp這樣說道。

　　【2】JCI：代謝酶突變或可幫助腦部腫瘤躲避免疫治療

　　DOI: 10.1172/JCI90644

　　神經膠質瘤是最常見的腦腫瘤類型，雖然大多數神經膠質瘤都歸類為可治愈類型，這些低級別腫瘤也有可能會發展為更具侵襲性的類型，并且抵抗腫瘤靶向治療，包括免疫治療。

　　在本周發表在國際學術期刊JCI上的一項新研究中，美國UCSF的Hideho Okada實驗室研究了異檸檬酸脫氫酶（IDH）發生突變是否會幫助腫瘤抵抗免疫治療，IDH突變通常出現在低級別的神經膠質瘤中。

　　研究人員在人類星形膠質細胞和神經膠質瘤小鼠模型上發現，IDH發生突變會通過降低對T細胞的招募抑制T細胞在腫瘤部位的聚集損傷腫瘤微環境中的免疫應答。因此IDH突變或可幫助神經膠質瘤躲避依賴免疫系統激活的抗腫瘤靶向治療。

　　重要的是，研究人員在神經膠質瘤小鼠模型上觀察到利用突變IDH1的一種特異性抑制劑IDH-135可以逆轉突變引起的T細胞聚集受阻，并且抑制突變的IDH能夠增強以疫苗為基礎的免疫治療方法。該發現提示聯合療法或能夠對抗IDH突變造成的影響，提高神經膠質瘤對免疫治療的應答情況。

　　【3】Sci Rep：鑒別出結直腸癌得以繼續惡化發展的新型代謝特性

　　doi:10.1038/srep38415

　　日前，一項發表在國際雜志Scientific Reports上的研究報告中，來自大阪大學的科學家通過研究闡明了結腸癌中谷氨酰胺代謝的重要性；我們都知道谷氨酰胺代謝對于胰腺癌非常重要，但其對于結腸癌發生的重要性研究者卻知之甚少，而本文研究就解開了這一謎題。

　　文章中研究者Masamitsu Konno及其同事通過研究旨在闡明人類結直腸癌中代謝適應性對于癌細胞營養壓力的重要性以及其在癌基因表達過程中的角色，研究結果表明，結直腸癌的代謝與胰腺癌中癌細胞的代謝并不相同，這取決于基因組的改變，而此前研究者并未闡明這一結果。

　　研究者認為結直腸癌的代謝并不僅局限于KRAS的突變，當維持細胞TCA循環活性時在葡萄糖缺失的狀況下結直腸癌細胞依然能夠存活，而細胞的存活依賴于能量和活性氧產生之間的精細平衡調節，谷氨酸脫氫酶1（GLUD1）和SLC25A13在缺失葡萄糖的情況下扮演著關鍵角色，同時其還和腫瘤的惡性程度以及結直腸癌患者的預后表現直接相關。

　　【4】PNAS：延緩衰老的代謝途徑也會加速腦癌生長

　　DOI: 10.1073/pnas.1610921114

　　最近一項研究發現一條延緩衰老的代謝途徑可能會促進腦癌發展。

　　煙酰胺腺嘌呤二核苷酸途徑（NAD+途徑）在膠質母細胞瘤這種致命腦癌中過度活躍。膠質母細胞瘤是成人中最常見侵襲性最強的一種腦癌，超過70%的膠質母細胞瘤病人在診斷后兩年內死亡。

　　這項新研究發現病情更加嚴重的患者其腫瘤細胞NAD+途徑中一個叫做NAMPT的基因表達水平更高。該基因表達水平升高的腫瘤在移植到小鼠體內之后能夠快速生長，而一旦NAMPT表達受到抑制腫瘤就會出現萎縮。

　　相關研究結果發表在國際學術期刊PNAS上，該研究表明抑制NAD+途徑或可改變膠質母細胞瘤病人的病情，但可能也會影響其他生物學過程，比如衰老。

　　在這項研究中，研究人員利用人類膠質母細胞瘤細胞發現NAMPT能夠幫助癌癥干細胞存活和增殖，促進腫瘤生長，抑制NAMPT能夠降低癌癥干細胞自我更新的能力。除此之外他們還發現膠質母細胞瘤會通過增強NAD+途徑上一些基因的表達應對放射治療，在放療之前抑制NAMPT能夠讓癌細胞更容易被殺死。

　　NAD+途徑中包括許多不同基因和蛋白，研究人員認為如果能夠小心調節該途徑有望既達到抑制癌癥發展的目的又不會加速衰老或影響其他重要生物學過程。

　　【5】Cancer Res:人群研究發現代謝紊亂因素與肝癌風險相關

　　DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0787

　　在一項大型前瞻性群組研究中，來自美國國家癌癥研究所的研究人員發現高BMI，大腰圍以及2型糖尿病都與肝癌風險增加存在相關性。相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Research上。

　　研究人員表示，從上世紀70年代中期開始，美國的肝癌發生率不斷增加，并且肝癌病人的預后情況特別嚴峻。考慮到美國肥胖的發生率也在不斷增加，因此他們研究了肥胖以及2型糖尿病是否與肝癌風險有關，研究數據來自14項針對美國成年人進行的不同研究。

　　參與這14項不同研究的157萬美國成年人在調查問卷中回答了關于身高、體重、飲酒和吸煙情況以及其他可能的癌癥風險因素的問題。參與研究時并未有參與者患癌，6.5%的參與者患有2型糖尿病，之后共有2162名參與者患上肝癌并且得到了研究人員的證實。

　　研究人員在肥胖及糖尿病患者和健康群組中比較了肝癌發生率，想要確定影響肝癌發生的相關風險因素。結果發現BMI每增加5kg/m2，男性和女性發生肝癌的風險分別增加38%和25%；腰圍每增加5cm，肝癌風險就會增加8%。在矯正了飲酒、吸煙、種族和BMI之后，2型糖尿病患者患肝癌的風險是非糖尿病人群的2.61倍，并且風險隨BMI增加而升高。

　　研究人員表示，BMI、腰圍和2型糖尿病這三個因素與肝癌風險存在非常顯著的相關性，這進一步表明肝癌是肥胖相關癌癥名單中的一員。該研究還提示人們應當為對抗肥胖投入更多關注。

　　【6】Nat Cell Biol：科學家找到控制前列腺癌進展和轉移的代謝總開關

　　doi:10.1038/ncb3357

　　最近，來自西班牙的科學家們在國際學術期刊Nature Cell Biology上發表了一項最新研究進展，他們發現一種參與代謝的轉錄共激活因子能夠抑制前列腺癌進展和轉移，這為找到對抗前列腺癌的新方法提供了重要方向。

　　在這項最新研究中，研究人員設計了一種生物信息學分析方法整合多個前列腺癌數據集的數據發現轉錄共激活因子PGC1α在前列腺癌中發生表達下調，并且此現象與疾病進展具有相關性，因此研究人員提出PGC1α或抑制前列腺癌進展和轉移。隨后研究人員構建了基因工程小鼠模型和異種移植模型，通過一系列實驗證明PGC1α確實能夠對抗前列腺癌進展和轉移。

　　研究人員還從機制上進行了深入分析，他們結合代謝組學和轉錄組學方法發現PGC1α能夠激活雌激素相關受體α（ERRα）依賴性的轉錄程序，誘導細胞處于一種分解代謝狀態，從而抑制癌癥轉移。研究人員還發現基于PGC1α-ERRα途徑的基因表達特征在前列腺癌的診斷方面具有一定潛力。

　　這項研究結合生物信息學分析，組學分析和動物模型等方法發現在代謝中發揮重要作用的轉錄共調節因子PGC1α能夠抑制前列腺癌進展和轉移，為開發治療前列腺癌的新方法提供了重要信息。

　　【7】Cell Metab:科學家找到白血病細胞的代謝“命門”

　　DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.03.008

　　近日，來自美國杜克大學的研究人員在國際學術期刊cell metabolism上發表了一項最新研究進展，他們發現糖酵解在T-ALL細胞中受到一定限制，并發現Notch信號會通過激活AMPK促進癌細胞存活，這對于該類型白血病的治療具有一定提示。

　　T細胞急性淋巴細胞白血病是一種侵襲性非常強的惡性疾病，該病的發生常與Notch信號途徑中發生的突變有關。之前研究發現正常激活的T細胞和癌化T細胞都能夠使用有氧糖酵解支持細胞增殖，但是這兩類T細胞在代謝方面究竟存在多大程度的相似性，以及兩者之間的差異是否能夠揭示T-ALL的代謝弱點仍然不清楚。

　　在這項研究中，研究人員發現相比于處于增殖狀態的正常T細胞，T-ALL細胞內有氧糖酵解的活躍度明顯更低，并且兩者存在明顯的代謝差異。研究人員發現Notch信號能夠促進T-ALL細胞的糖酵解，導致代謝應激增加，進而激活AMPK分子。與正常激活的T細胞不同，T-ALL細胞內AMPK會通過抑制mTORC1分子明顯限制有氧糖酵解過程，但同時存在氧化代謝和線粒體復合體I的活性增強。

　　研究人員在文章中表示，最為重要的是他們發現AMPK缺失或抑制復合體I的活性能夠導致T-ALL細胞發生死亡，降低疾病負擔。因此他們認為AMPK能夠抑制合成代謝生長信號，同時通過促進線粒體內的信號途徑，減輕代謝應激和細胞凋亡，從而對T-ALL細胞的存活具有非常重要的意義。這項研究對于T-ALL 疾病的藥物開發和治療具有一定提示意義。

　　【8】JCB：關鍵代謝通路如何促進乳腺癌轉移

　　doi:10.1083/jcb.201510002

　　發表于國際雜志the Journal of Cell Biology上的一項研究論文中，來自北海道大學醫學院的研究人員通過研究發現，在特定乳腺癌中被上調的一種特殊代謝通路或可通過激活細胞信號蛋白Arf6來促進疾病的惡化，研究者表示，這項題為“P53 -and mevalonate pathway-driven malignancies require Arf6 for metastasis and drug resistance”的研究報告表明，他汀樣的藥物或可有效治療那些機體中Arf6信號蛋白高表達的乳腺癌患者。

　　甲羥戊酸途徑（MVP）是一種特殊的代謝通路，其可以幫助產生組成一系列生物性分子的基本元件，包括從膽固醇到長鏈脂質分子等；而腫瘤抑制因子p53的突變就會上調MVP，這種現象就可以增強某些乳腺癌細胞系的侵襲力，研究者推測，MVP途徑或可通過激活Arf6信號通路來促進癌細胞的侵襲性，而這就可以通過促進細胞向其它能動狀態過渡進而增強癌細胞的轉移和侵襲力。

　　研究者Hisataka Sabe表示，我們發現MVP可以促進Arf6蛋白向質膜的募集，而在質膜中Arf6就會被受體酪氨酸激酶所激活，而MVP通路就是通過產生特殊的脂質基團來完成這項任務，這種特殊的脂質基團可以蛋白Rab11b錨定到細胞膜上，從而促進Rab11b將Arf6蛋白運輸到激活位點，而抑制Rab11b就會減少乳腺癌細胞系MDA-MB-231的侵襲力，這種特殊的乳腺癌細胞系可以產生大量的Arf6信號蛋白。

　　Arf6通路還可以增強乳腺癌細胞對藥物的耐受性，研究者指出，抑制Rab11b或者名為EPB41L5的Arf6通路組分，就可以提高MDA-MB-231細胞對兩種不同細胞毒性化合物的敏感性。他汀類藥物可以抑制HMG-CoA還原酶（羥甲基戊二酸單酰輔酶a還原酶），該還原酶是MVP中的關鍵組分，他汀類藥物原本用作降膽固醇之用，此前研究者還調查這種藥物是否可以作為一種潛在的抗癌藥物，但截至目前為止臨床結果好壞參半。

　　本文的研究結果重點關注機體中Arf6信號蛋白高表達的乳腺癌患者，藥物辛伐他汀可以增加MDA-MB-231細胞的藥物敏感性，同時抑制細胞的轉移能力。最后研究者Sabe說道，阻斷MVP通路或可有效殺滅過表達Arf6蛋白的癌細胞，因此開發特殊的治療方法就顯得非常重要，因為研究者目前發現一些機體中腫瘤MVP組分和Arf6信號蛋白高表達的患者的長期生存率發生了明顯下降。