良好的開端：破譯非編碼突變！

　　12月14日，《Science》雜志報道，一項針對將近2000個家庭的全基因組測序研究顯示，自閉癥患者基因組的“啟動子”區發生了突變，首次在全基因組分析背景下，揭示了人類基因組中非編碼突變的作用。

　 大多數自閉癥等疾病的測序研究都集中在基因組的編碼區，因為人們認為編碼基因是構建蛋白質的“食譜”。但是，超過98%的人類基因組由基因以外的物質組成。“如果它們沒有用，我們不可能讓它們留在基因組中，”這項研究的領導人之一、加州大學舊金山研究所的Stephan Sanders說。

　　在諸如自閉癥等疾病中定位非編碼區的作用比定位基因的作用要困難得多，既是因為數據量大，又因為非編碼區域功能理解不充分。具有意義的是，新研究從2000個家庭的數據噪音中提取了有用信號。

　　Sanders課題組調查了自閉癥家族數據庫Simons Simplex收藏中1920個“四重奏”（自閉癥兒童、未受影響的父母和未受影響的兄弟姐妹）。研究發現，在基因組的啟動子區域，自閉癥兒童比他們的兄弟姐妹有更多新突變（非父母遺傳的自發突變）。

　　這說明，非編碼區的新突變對自閉癥有影響。

　　其中一些突變位于與神經元分化或發育遲緩有關，以及與CHD8有互動的基因的啟動子中，CHD8是最常見的自閉癥風險基因之一。

　　這些信號在包括人在內的許多物種的啟動子區域有很高的保守性，盡管自閉癥是一個非常人性化的特征，但其機制可能已經存在數百萬年了。“這是一個令人鼓舞的發現，盡管不同物種之間存在差異，但自閉癥的動物模型確實有助于闡明疾病。”

　　啟動子區決定細胞表達特定基因，在發育階段起著關鍵作用。因此，這篇文章可能為自閉癥的特征提供線索。

　　這項研究成功的關鍵是Simons Simplex收藏，它不僅提供了用于測序研究的全血樣本，而且側重于“有一個受影響的孩子和未受影響的父母及兄弟”的家庭，換句話說，這些家庭是可能發生新突變的家庭。“2006年設立這個收藏的結構以來，已經產生了巨大影響，”Packer說。“例如，先天性心臟病等其他疾病，研究人員也都遵循著‘收藏’的指導思想，致力于尋找simplex家庭的新突變。”

　　在SPARK項目（21000個家庭的行為數據和DNA數據）全基因組測序研究的支持下，研究人員表示，很快他們將取得更大進步。紐約基因組中心已經開始對400個SPARK家系進行全基因組測序，另外400個正著排隊，還有更多家系計劃將在2019年進行。“SPARK是美國最大的自閉癥研究項目，”哥倫比亞大學的首席研究員Wendy Chung說。“該項目以研究50000多名自閉癥患者為目標，我們對即將確定的遺傳因素充滿信心。”