蘇州大學PNAS細胞程序性壞死研究新成果

　　自蘇州大學、北京生命科學研究所的研究人員在新研究中證實，1型單純皰疹病毒 (herpes simplex virus1 ,HSV1)的ICP6蛋白通過直接激活RIP3/MLKL依賴性的細胞程序性壞死觸動了抗病毒防御。這一重要的研究發現發表在10月14日的《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志上。

　　蘇州大學的何蘇丹（Sudan He）教授是這篇論文的通訊作者。其主要從事程序性細胞死亡的分子機制以及相關疾病的發病機理研究。

　　長期以來，人們普遍認為凋亡（apoptosis）是生物體在生長發育以及疾病以及維持穩態過程中唯一的一種程序性死亡方式，與此同時，壞死（Necrosis）被認為是一種不可調控的細胞死亡進程。近年來的研究表明，壞死也可能是一種能夠被某些特定分子通路所調控的細胞死亡方式，研究人員將這種細胞非凋亡性的程序性死亡稱之為為程序性壞死（Programmed necrosis）。

　　細胞的程序性壞死由腫瘤壞死因子受體家族以及Toll-like的受體家族啟動，并通過和受體蛋白互作的兩個蛋白激酶RIP1和RIP3傳遞死亡信號。2009年，何蘇丹在北京生命科學院的王曉東實驗室攻讀博士生期間，發現了RIP3是在細胞程序性壞死通路必不可少的信號傳遞蛋白。2012年，王曉東實驗室再次利用精密的蛋白分析與化學生物學手段，在發現了RIP3的特異性底物蛋白MLKL。

　　人們一直認為，細胞程序性壞死與宿主的防御系統存在關聯。以往的研究證實，腫瘤壞死因子(TNF)受體家族和TLR3及TLR4可分別通過 receptor-interacting kinase-1和Toll/IL-1 receptor domain-containing adapter inducing IFN-β (TRIF/TICAM-1)蛋白來激活RIP3。但對于各種病原體驅動激活RIP3的分子機制卻不是很清楚。

　　在這篇新文章中研究人員報告稱，證實HSV-1可以觸發RIP3依賴性的壞死。這一過程需要MLKL，但卻不依賴TNF受體、TLR3、 cylindromatosis以及包含RIP同型結構域(RIP homotypic interaction motif,RHIM)的宿主蛋白DAI (DNA-dependent activator of IFN-regulatory factor)。在HSV-1感染后，病毒核糖核苷酸還原酶大亞基ICP6與RIP3發生了互作。兩個蛋白的RHIM結構域是形成ICP6–RIP3復合物的必要條件。刪除ICP6的HSV-1突變體無法引起HSV-1感染細胞有效的壞死。此外，研究人員證實異位表達ICP6而非RHIM突變體ICP6，可直接激活RIP3/MLKL介導的壞死。缺失RIP3的小鼠對HSV-1復制和致病的控制能力嚴重受損。

　　由此，新研究結果揭示了從前未知的一個宿主抗病原機制。