范祖森Nature子刊發布癌癥干細胞重要發現

　　來自中科院生物物理研究所的研究人員證實，C8orf4通過抑制NOTCH2信號負向調控了肝癌干細胞的自我更新。這一重要的研究發現發布在5月19日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

　　中科院生物物理研究所的范祖森（Zusen Fan）研究員是這篇論文的通訊作者。其課題組主要從事免疫細胞發育分化、腫瘤干細胞、腫瘤靶標發現與腫瘤個體化治療等領域的研究。迄今在Cell、Cell Stem Cell、Nature Immunology等國際權威學術期刊發表論文30余篇。

　　作為侵襲性最強也最常見的一種肝癌，肝細胞癌(HCC)是當前第三大的癌癥相關死亡原因。HCC患者的5年生存率仍然很低，每年有超過75萬HCC患者因病死亡。近年癌癥干細胞（cancer stem cells,CSCs）學說備受人們關注，許多學者認為腫瘤起源于干細胞，且腫瘤復發、轉移以及對治療的耐受等均與癌癥干細胞相關。表達幾種表面標記物EpCAM、CD13、CD133、CD90、CD24、CD44等的肝癌細胞都曾被鑒定為具有癌癥干細胞特性。

　　像干細胞一樣，癌癥干細胞也具有自我更新和分化的能力。當然毫不令人驚訝，癌癥干細胞與正常的組織干細胞也共享了一些核心調控基因和發育信號通路。越來越多的證據表明，NOTCH、Hedgehog和Wnt信號通路參與調控了癌癥干細胞的自我更新。NOTCH信號調控了后生動物發育的許多方面及組織干性。在哺乳動物中NOTCH受體包括有4個成員(NOTCH1–4)，它們可以被結合的各種配體激活。異常的NOTCH信號最早報道與人類T細胞白血病形成有關。近年來，大量的研究報道稱發現NOTCH信號通路參與調控了乳腺干細胞和乳腺癌癥干細胞的自我更新。但目前對于NOTCH信號對肝癌干細胞自我更新的調控機制仍不清楚。

　　C8orf4又叫做TC1，最初是從甲狀腺乳頭狀瘤和周圍的正常甲狀腺組織中克隆出來。C8orf4在各種各樣的脊椎動物體內普遍表達，顯示出跨物種序列保守性。一些研究報道發現C8orf4在幾種腫瘤中高水平表達，與腫瘤發生有關聯。此外，在一些癌細胞中C8orf4增強了Wnt/β-catenin信號，表明它有可能參與調控了癌癥干細胞的自我更新。

　　在這篇新文章中研究人員報告稱，通過對幾個HCC轉錄組數據集以及他們的實驗數據進行分析，發現了C8orf4在HCC腫瘤和肝癌干細胞中弱表達。C8orf4可抑制肝癌干細胞的自我更新能力和腫瘤增殖。他們證實在肝癌干細胞中NOTCH2被激活。C8orf4定位在HCC腫瘤細胞細胞質中，與NOTCH2胞內結構域結合，阻礙了N2ICD核易位。刪除C8orf4可導致N2ICD核易位而觸動NOTCH2信號，由此維持了肝癌干細胞的干性。最后，研究人員證實NOTCH2激活水平與HCC患者的臨床嚴重程度以及預后相一致。

　　這些研究結果證實了，C8orf4通過抑制NOTCH2信號負向調控了肝癌干細胞的自我更新。新研究為HCC患者的診斷和預后評估提供了一些新的檢測標記物，并為在未來的治療中根除肝癌干細胞指出了一些潛在的靶點。