薈萃分析走下神壇？從腫瘤學談研究浪費

　　最近部分學者對薈萃分析（meta-analyses）在醫學文獻中的重要性提出了懷疑，在一份期刊中同時發表了三篇關于薈萃分析是否有用的文章，觀點確截然不同，分別是“有用”、“沒用”和“不確定”。

　　薈萃分析只是一種研究工具

　　當然，薈萃分析是一種綜合研究數據的工具，而工具本身也不能歸類為“好”或“壞”。做得不好或多余的薈萃分析可能會產生誤導性的結論，而正確完成的薈萃分析一直被認為是循證醫學的巔峰之作。

　　我們通過一些腫瘤學的醫學隨機對照試驗（RCT）來回顧一下薈萃分析的使用，恰當或不恰當，看官自有評斷。

　　薈萃分析從矛盾中找出真相

　　除了從不同的研究中找出確定的結果，我們需要進行薈萃分析的最重要原因是，當同一個臨床問題有多個可用的RCT，但結果相互矛盾時，可以相互印證，合成一個確定的答案。

　　例如，上表中三個關于貝伐單抗作為結腸直腸癌輔助治療的RCT都沒有顯示其能帶來益處，那我們是否需要薈萃分析來評估貝伐單抗的療效？答案是否定的，當結果已明確地指出將貝伐單抗添加到結腸直腸癌的輔助化療中是徒勞的時，再將這些RCT的結果匯集在一起是沒有意義的。然而，這樣的薈萃分析已經完成并發表。

　　薈萃分析需有臨床意義

　　另一種情況是，如果有些薈萃分析是沒有臨床意義的，那么這種單純匯集不同RCT的數據是不適合的。例如，將ramucirumab在結直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和肝癌的RCT匯集起來，評估不同癌癥、不同患者群和不同對照組的存活率，這是沒有意義的。但同樣，這種薈萃分析已經發表。該薈萃分析的摘要得出結論，ramucirumab可以改善晚期實體瘤患者的總生存期和無進展生存期。這是否意味著腫瘤學家應該使用ramucirumab治療乳腺癌？

　　當然，不是說把不同瘤種放在一個薈萃分析必然沒有意義，不區分來源的腫瘤治療已經暫露頭角，前段時間FDA剛剛批準的larotrectinib就是針對17種腫瘤的光譜抗癌藥，但顯然兩兩種試驗的目的不一樣。

　　同樣，當研究部安全性時，把不同腫瘤類型的RCT匯集在一起是有意義的。例如，貝伐珠單抗在不同腫瘤類型中發生致命不良事件的風險是什么？或者與其他腫瘤類型相比，乳腺癌患者的死亡風險是否增加？

　　當薈萃分析數倍于RCT

　　讓我們看一下最近關于腎癌輔助治療的一個案例：高危腎細胞癌切除術后輔助舒尼替尼能否提高無病生存率？這個問題的答案是有爭議的，因為兩個不同的RCT給出了相反的結果。 ASSURE試驗表明，與安慰劑相比，輔助舒尼替尼的無病生存率沒有提高，而S-TRAC試驗顯示生存率提高了。

　　盡管薈萃分析通常涉及匯集大量試驗，但僅僅匯總這兩項隨機對照試驗以評估輔助舒尼替尼是否真正改善了無病生存是否有意義？這是一個重要的臨床問題。兩項隨機對照試驗給出了相互矛盾的結果，我們永遠不知道何時會有另一個在同一環境中評估相同藥物的試驗會進行。因此，薈萃分析可以幫助回答在這種情況下是否批準和推薦這種藥物。

　　ASSURE是一項三組試驗，不僅評估了舒尼替尼，還評估了索拉非尼對安慰劑的作用。與安慰劑相比，舒尼替尼和索拉非尼均未改善無病生存率。 S-TRAC試驗僅對舒尼替尼與安慰劑進行比較。因此，回答舒尼替尼與安慰劑相比是否能改善無病生存的明智方法，是匯集來自兩項試驗的舒尼替尼組的數據。匯集索拉非尼組的數據沒有意義，因為這種藥物僅在ASSURE試驗中進行了評估，結果為陰性。

　　上表中的2個薈萃分析（加*的研究）正是做了這種有意義的分析，表明輔助舒尼替尼并沒有改善無病生存。

　　帕唑帕尼是另一種抗癌藥，在PROTECT試驗中評估了其與安慰劑相比在腎細胞癌輔助治療的作用。試驗結果為陰性——與安慰劑相比，帕唑帕尼沒有改善無病生存率。然而，正在進行幾項薈萃分析，結合三種不同藥物（舒尼替尼，索拉非尼和帕唑帕尼）在腎細胞癌患者的這三項RCT進行評估（表）。當現有證據表明索拉非尼和帕唑帕尼輔助治療均不能改善腎細胞癌的無病生存時，我們還有必要將它們與舒尼替尼聯合使用嗎？

　　由于匯總結果未顯示無病生存率的任何益處，這些薈萃分析的作者得出結論，酪氨酸激酶抑制劑作為輔助治療在腎癌中無效。假如，這些薈萃分析顯示出無疾病存活的顯著益處，他們是否應該得出結論，在這種情況下應使用酪氨酸激酶抑制劑輔助治療？如果一項針對舒尼替尼的大型試驗使這種三藥薈萃分析呈陽性，我們是否會開始推薦索拉非尼和帕唑帕尼，即使個別隨機對照試驗為陰性？這將是一個不明智的推論。

　　令人感到驚訝的不是將這三項RCT組合起來的薈萃分析完成了，而是它們被匯集成不同的文章并發表多次。從谷歌上快速搜索，可以看到11個不同的組合，其中3個還是發表于ICO的（見上表）。

　　薈萃分析的一個重要目的是綜合來自現有RCT的證據并匯總數據。當薈萃分析的數量超過同一主題的RCT數量三倍時，我們可能得問問初心是否還在。

　　減少醫學研究浪費

　　Lancet在2014年曾推出過REWARDS活動，旨在提高醫療研究的價值并減少浪費。第一個原則就是設定正確的研究重點，以最大化研究潛力。避免多余的研究正是這一原則的體現。

　　重要的是，我們要認識到研究浪費不僅僅是由于方法學錯誤，方法正確而與臨床無關的研究同樣是浪費。薈萃分析是醫學研究中一個重要且強大的工具，但與所有工具一樣，它們可以被正確使用或誤用。

　　我們應該盡我們的責任，不要讓沒有什么臨床意義和多余的薈萃分析充斥腫瘤學文獻，這是一種對薈萃分析美感和實用性的尊重。