藥物機理到底有多重要？

　　新藥研發中藥物的作用機制對研發者十分重要。著名的Sabry法則指出，未知機理的藥物臨床開發風險高于現在制藥工業的承受極限；Needleman的“新藥研發十誡”中也指出，藥理必須知道藥的機理。

　　但是，在沒有條件揭示藥物作用機理的時代，制藥工業也發現了不少重要的藥物，包括現在還在廣泛使用的嗎啡、阿司匹林、青霉素等。

　　那么，機理對新藥研發到底有多重要呢?

　　藥物機理=埋雷地圖

　　首先要澄清的是，我們討論的機理重要性是針對研發者，而不是患者。這個區分在討論的時候經常被忽略。患者當然不關心藥物的機理是什么，多數患者也不理解藥物機理。

　　所謂機理的重要性，是指如果一個先導物機理未知，研發者能否有足夠的技術手段來保證這類項目和已知機理藥物的研發成功率相當。我們這里比較的是兩種模式，所以不能以個例來說明問題。僅憑阿司匹林、撲熱息痛的成功不能作為一個模式有效的證據。如果這個模式顯著比靶點已知模式成功率低，那么這個模式需要避免。

　　發現新藥好比穿過一個地雷陣。最安全的辦法是找到當初地雷是怎么埋的，這個埋雷地圖理論上相當于藥物的機理。有了它，你可以知道哪條路線可以讓你安全通過地雷陣，或者如果地雷埋得太密，你知道這個地雷陣根本過不去，用新藥術語即non-druggable。

　　觸雷率高≠不要機理

　　所以，從理論上看知道藥物機理至關重要，但實際情況要復雜很多。首先，很多機理并不可靠，即這個地圖與實際地雷排布有很大偏差，即使按照埋雷地圖走，仍然有非常大的觸雷幾率。這個翻譯成新藥研發語言就是——靶點確證數據不可靠，人和動物生理結構不一樣，人類疾病和動物疾病模型病理結構不同。二是引爆新藥地雷的方式非常多，活性、選擇性不夠，PK不好，毒性太大，與標準療法沒有區別，都可以令你倒在前進的路上。三是光線可能不好，或地面濕滑，你無法完全按地圖路線行走。這相當于化合物質量不行、生物測試太粗糙。現在，一個全新藥物的研發，即使知道機理也有99%的失敗率(從篩選開始算)。

　　有人說，既然100張地圖有99張不可靠，那么是否閉著眼睛闖過去成功幾率也差不多呢?這種情況雖然不是沒有成功可能，但是作為一個模式肯定是失敗率更高。地圖不可靠，除了地圖畫得不好之外，更主要的原因是地雷陣設計得太復雜、路面不好走，所以匹夫之勇只能導致更大的犧牲。99%的失敗率雖然很高，但是99.99%失敗率也不違反任何科學原理，沒人能保證你的策略失敗率不會更高。

　　“未知機理+新技術”可為

　　當然，沒有地圖也可以通過其它辦法估計哪條路線比較安全，比如一條狗在找食過程中意外安全通過了這個地雷陣。雖然狗比人的體重輕很多，但這條狗走過的路線還是比隨機選擇路線的成功幾率要高得多。這時，雖然沒有雷陣的設計圖，你也有較大可能成功通過這個地雷陣。這種情況相當于只有優質先導物但機理未知的新藥研發模式。

　　現在的技術可以比較容易找出一個優質先導物的生物機理，好比你可以探測那條狗走過的路線底下是否有地雷。如果一探測這條線路，確實發現下面沒有地雷，這就大大增加了你對這條線路的信任程度。現在有很多辦法可以找出一個化合物的生物靶點，但原理大同小異，即把先導物接在樹脂上看能在細胞中拉出哪個蛋白。去年，又有一個新技術把先導物和蛋白酶配體結合在一起，這樣該蛋白酶可以在整體細胞中選擇性降解與先導物結合的蛋白。

　　如果找不到靶點或找到的靶點太多，無法作為優化指標，那么繼續優化只能依賴動物和細胞模型。這時要判斷先導物的療效有多顯著，動物、細胞模型有多可靠就十分重要。這也是分子生物學之前制藥工業發現新藥的主要辦法。

　　結語<<<

　　所以，盡管知道分子機理，新藥研發仍有高達99%的失敗率，而放棄生物機理只能令失敗率繼續上升。生物機理并非沒有幫助，只是新藥研發過于復雜，任何單一因素只能在有限范圍內幫助提高成功幾率。

　　但機理未知藥物并非完全不能開發，因為現在有很多技術可以很快找到生物靶點。即使找不到或靶點太多，根據先導物質量以及靶點之外技術支持的強度(主要是細胞和動物模型的可靠性)，這類先導物同樣可以優化成藥物。因此，機理只是新藥研發的一個因素，雖然是一個重要的因素。