主要是對癥治療，消炎、利膽及免疫抑制藥、抗纖維化及并發癥的治療，終末期宜進行肝移植。廣譜抗生素能控制急性膽管炎的發作，亦可采用中藥消炎利膽，加強營養。
外科治療的指征是：病變局限有擴張的膽管者，可行膽管十二指腸或空腸吻合，引流膽汁入消化道。硬化性膽管炎有致病原因時，可用手術方法去除病因。
1.膽汁淤積與肝功能不全的治療 可采取以下針對性措施：
(1)支持療法：維持水、電解質平衡，維持正氮平衡，促進肝細胞再生，維護肝功能，糾正凝血機制障礙等。
(2)調節飲食：飲食中減少膽固醇及飽和脂肪酸含量，供給中鏈三酰甘油、亞麻油酸鹽，增加糖、蛋白質含量(肝性腦病例外)，適當限制鈉的攝入，晚期病例可供給要素(essential)飲食。
(3)瘙癢：可選用考來烯胺(消膽胺)、巴比妥類、抗組織胺藥、利福平、熊去氧膽酸、阿片受體拮抗藥。
(4)脂溶性維生素缺乏癥：維生素A缺乏者占40%，維生素D缺乏者約14%，維生素E缺乏者約2%，宜分別進行防治；維生素K缺乏者，宜腸胃外給予維生素K，仍不能糾正者，提示肝功能不全，應加強支持療法。
(5)脂肪瀉：與腸道膽汁酸濃度降低、脂肪乳化不足/吸收不良有關，也可能由于同時存在的慢性胰腺炎/胰腺外分泌減少，或腹腔疾病(慢性吸收不良綜合征)/腸道菌叢失調引起，除調節飲食外，可給予胰酶制劑、調整腸道菌叢制劑及適量口服抗生素。
(6)骨質疏松癥：氟化鈉及二磷酸鹽化合物等。
(7)利膽治療-熊去氧膽酸(UDCA)：其治療作用機制：①在膽汁酸池中潴積，以取代毒性膽汁酸，減少后者引起的繼發性肝損害；②在細胞水平與亞細胞水平上有保護肝細胞的作用；③有高利膽活性(hypercholeretic activity)；④有免疫調節作用。早期研究報道用熊去氧膽酸(UDCA)13～15mg/(kg·d)，口服，持續1年，能顯著改善PSC病人的臨床癥候、生化異常及肝活組織學改變，但近期隨訪2.2年的雙盲對照研究提示：熊去氧膽酸(UDCA)組與安慰組的治療結果無差別。因此，熊去氧膽酸(UDCA)治療PSC的療效，需進一步驗證。
2.免疫抑制藥 應用免疫抑制藥以阻斷疾病的發展。
(1)免疫抑制藥單用：已用于試驗性治療的免疫抑制藥有下列幾種：
①皮質激素：早期應用皮質激素口服，顯示能改善生化指標，但缺乏長期對照研究；其后，用皮質激素進行膽管灌洗的局部治療，與對照組比較，證明無明顯效應。
②硫唑嘌呤：既往認為有一定治療效果，現證明無效。
③環孢素：治療結果不理想。
④甲氨蝶呤：已進行隨機雙盲對照試驗治療，證明治療組無明顯改善。
⑤他克莫司(Tacrolimus)：為新型免疫抑制藥，個別開放治療研究顯示：僅對PSC病人的血清酶學有一定改善，尚待進一步確定其療效。
⑥青霉胺：除具有免疫抑制作用外，尚有絡合銅的作用，已證明PSC病肝組織含銅量增加，故該藥曾用于PSC的治療。一組前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，經36個月隨訪，根據臨床表現、生化檢測、放射學造影、肝活組織學檢查以及生存時間，進行綜合分析，顯示青霉胺對PSC的進展及病人的存活率均無作用，且不良反應大，特別是腎毒性引起的蛋白尿最常見，因毒性被迫停藥者達20%。