著名院士Cell揭示炎癥的分子剎車

　　炎癥是一種兩難的狀況：機體需要它來清除入侵生物及外源刺激物，但過度的炎癥會損傷健康細胞，促進衰老，有時候甚至導致器官衰竭和死亡。來自加州大學圣地亞哥醫學院的研究人員發現，一種叫做p62的蛋白充當分子剎車抑制了炎癥，避免了附帶損傷。這項小鼠研究發布在2月25日的《細胞》（Cell）雜志上。

　　領導這一研究的是加州大學圣地亞哥醫學院基因調控和信號轉導實驗室主任、著名藥理學和病理學教授、美國科學院院士Michael Karin。Karin多年來主要從事外源刺激物導致的基因差異表達中的轉錄調控和信號傳導路徑，及其在免疫、炎癥和癌癥中的作用的研究，發表了200多篇學術論文，其中包括多篇發表在Science，Nature，Cell，PNAS，MBC等重要學術刊物上的具有重要學術價值的研究論文。

　　2010年， Karin在Cell雜志上發表一篇綜述文章，詳細介紹了炎癥、癌癥與免疫三者之間的關系。2015年2月，Karin領導一個國際科學家小組發現了炎癥和再生之間新的聯系：一些被受體蛋白gp130激活的信號通路。相關論文發表在Nature雜志上。2015年8月，在Cell雜志上發表論文稱，第一次鑒別出了所謂的“雜種肝細胞”，并證實它們能夠再生出肝組織且不會引起癌癥。

　　Karin說：“最新Cell研究的結果不僅解釋了當我們的機體不再需要炎癥時關閉它的機制，還對于許多年齡相關的疾病具有重要的意義。”

　　巨噬細胞在炎癥中起著重要的作用——它們負責偵查并吞噬入侵的微生物和諸如石棉微纖維一類的微粒。同時，激活的巨噬細胞會釋放細胞因子，這些小蛋白作為一種信號招募并激活了其他的免疫細胞提供援助。為了生成和分泌一種重要的炎癥細胞因子：白細胞介素-1β（IL-1β），巨噬細胞利用了稱作為炎性小體（inflammasome）的細胞機器。功能最多樣的一種炎性小體是NLRP3炎性小體，當受到毒素和諸如二氧化硅、石棉或膽固醇微晶體一類的微粒刺激時會釋放IL-1β。

　　然而，外來顆粒并不會直接作用于NLRP3炎性小體。Karin研究小組發現，外來顆粒會損傷巨噬細胞線粒體——細胞的產能“發電廠”。轉而，受損的線粒體釋放信號激活NLRP3炎性小體，使得它大量生成IL-1β。

　　如果你的身體需要清除入侵顆粒或微生物這是好事，但持續生成IL-1β是非常危險的——它很容易引發炎癥連鎖反應，導致多器官功能衰竭、感染性休克和死亡。身體需要一種方法來關閉NLRP3生成IL-1β。

　　由此，研究人員發現響應外來微生物和刺激物的巨噬細胞也提高生成了p62。這一蛋白覆蓋在釋放炎性小體激活信號的受損線粒體表面，確保了清除它們。一旦這些受損的線粒體被清除，NLRP3炎性小體會失活，關閉生成IL-1β。

　　Karin實驗室博士后研究人員Zhenyu Zhong博士說：“長期以來我們一直懷疑，遺傳或環境因子引起的線粒體損傷是許多年齡相關疾病的根源，所有這些疾病都與慢性的低水平的炎癥相關。因此，p62以及它清除受損線粒體的組成部分有可能為預防這樣的疾病提供了新靶點。事實上，我們已經知道另一個與p62協作清除受損線粒體的蛋白就是 Parkin，Parkin在罕見形式的帕金森病中起重要作用。”