葛蘭素史克GSK2857916獲歐盟EMA加速評估

　　-葛蘭素史克（GSK）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已受理該公司提交的一份營銷授權申請（MAA），該MAA尋求批準B細胞成熟抗原（BCMA）靶向抗體藥物偶聯物（ADC）belantamab mafodotin（GSK2857916，2.5mg/kg劑量）的營銷授權申請（MAA），用于治療既往已接受過多種療法（包括一種免疫調節劑、一種蛋白酶體抑制劑、一種抗CD38抗體）的復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）患者。

　　目前，EMA人用醫藥產品委員會（CHMP）已啟動對belantamab mafodotin進行加速評估。對于一種藥物，如果CHMP從公共衛生的角度認定其具有重大意義，并代表治療創新，則可給予加速評估。在2018年，歐盟有超過4.8萬人被診斷為MM。

　　belantamab mafodotin有潛力成為上市的首個抗BCMA療法。2017年，belantamab mafodotin獲美國FDA授予突破性藥物資格（BTD）以及歐盟EMA授予優先藥物資格（PRIME），成為被授予BTD和PRIME的首個BCMA靶向制劑。這些資格認定旨在促進在重大未滿足醫療需求領域具有臨床前景的在研藥物的開發。

　　belantamab mafodotin的BLA和MAA，均基于單藥治療R/R MM的關鍵性臨床研究DREAMM-2（NCT03525678）的數據，相關結果已發表于《柳葉刀腫瘤學》（The Lancet Oncology）。這是一項隨機、開放標簽、雙臂II期研究，共納入了196例既往過度治療的（heavily pretreated）R/R MM患者，這些患者盡管接受當前的標準治療但病情惡化、既往接受的治療方案中位數為7種、對免疫調節藥物和蛋白酶體抑制劑難治、并對抗CD38抗體難治和/或不耐受。研究中，患者被隨機分為兩組，接受每三周一次2.5mg/kg或3.4mg/kg劑量belantamab mafodotin治療。

（圖片來源文獻：DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30788-0）

　　結果顯示，研究達到了主要終點：在這一難治性患者群體中，belantamab mafodotin 2.5mg/kg劑量組的總緩解率（ORR）為31%（n=30/97），3.4mg/kg劑量組的ORR為34%（n=34/99），數據具有臨床意義。2.5mg/kg劑量組，在病情緩解的30例患者中，有18例病情獲得了非常好的部分緩解或更好的緩解（≥VGPR），包括3例獲得了嚴格完全緩解（sCR）。中位隨訪6個月，中位緩解持續時間（DoR）尚未達到，總生存期（OS）也尚未達到。

　　該研究中，belantamab mafodotin的安全性和耐受性與首個人體臨床研究DREAMM-1中觀察到的一致，2.5mg/kg組中最常見的3或4級不良反應為角膜病變（27%）、血小板減少（20%）和貧血（20%）。總的來說，DREAMM-2研究的患者比DREAMM-1研究的患者病情更為嚴重，預后和表現更差。而且與DREAMM-1研究相比，DREAMM-2研究的患者先前接受過更多種的治療方案。DREAMM-2研究的結果與DREAMM-1研究中類似患者子集的結果一致。

　　接受目前可用的治療方法但疾病仍在進展的R/R MM患者的治療選擇有限，預后也很差。來自DREAMM-2研究的數據顯示，如果獲得批準，belantamab mafodotin將為這些患者提供一個重要的新治療選擇。

　　DREAMM-1研究和DREAMM-2研究是DREAMM臨床開發項目的一部分，該項目共包括10項臨床研究（DREAMM-1至DREAMM-10），正在評估belantamab mafodotin作為單藥療法以及用于組合療法一線、二線及多線治療MM的療效和安全性。

　　2019年3月，GSK公布了DREAMM-1研究的更新數據，這是評估belantamab mafodotin的首個人體臨床研究，目的是調查該藥在R/R MM和其他表達BCMA的晚期血液學惡性腫瘤患者中的療效和安全性。結果顯示，在BCMA陽性R/R MM患者中，belantamab mafodotin治療的總緩解率（ORR）達到了60%。

　　多發性骨髓瘤（MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學惡性腫瘤。近年來，盡管在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑沙利度胺衍生物和CD38靶向抗體方面取得了很大的進展，但幾乎所有患者最終仍會復發。因此，對新治療方案存在著迫切需求。MM市場2017年接近140億美元，預計2027年將達到近290億美元。

　　BCMA是一種極其重要的B細胞生物標志物，廣泛存在于MM細胞表面，近年來已成為MM和其他血液系統惡性腫瘤的一個非常熱門的免疫治療靶點。目前，針對BCMA開發的免疫療法超過20種，主要分為3類：嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T，新基/藍鳥生物、諾華為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進為代表）、抗體藥物偶聯物（ADC，葛蘭素史克為代表）。

　　belantamab mafodotin是一種新型人源化Fc-改造過的抗BCMA單抗與細胞毒制劑MMAF（monomethyl auristatin-F）通過一種非裂解鏈接子（藥物鏈接技術從西雅圖遺傳學取得授權）偶聯而成的ADC藥物。belantamab mafodotin通過抗BCMA單抗靶向結合MM細胞表面的BCMA，之后迅速被MM細胞內化，在溶酶體中降解并在MM細胞內釋放出非滲透性的MMAF發揮作用。MMAF是一種有絲分裂抑制劑，為抗微管蛋白化合物，能通過阻斷微管聚合抑制細胞分裂，可使腫瘤細胞停止于G/M期并誘導caspase-3依賴的細胞凋亡。此外，belantamab mafodotin還能誘導NK細胞介導的ADCC（抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用），同時誘導巨噬細胞介導ADCP（抗體依賴性細胞介導的吞噬作用）。

　　belantamab mafodotin通過多種細胞毒作用機制選擇性作用于MM細胞，有望為該類癌癥提供有極具潛力的下一代免疫治療選擇。目前，belantamab mafodotin正處于臨床開發，用于R/R MM和其他表達BCMA的晚期血液系統惡性腫瘤患者的治療。