董夢秋等鈣離子／鈣調素依賴性蛋白激酶II調控機制獲進展

　　2013年6月25日，北京生命科學研究董夢秋實驗室在《eLIFE》雜志發表題為“CAMKII and Calcineurin regulate the lifespan of Caenorhabditis elegans through the FOXO transcription factor DAF-16”的文章。

　　本文研究發現，除了經典的胰島素信號傳導通路，鈣離子/鈣調素依賴性蛋白激酶II(CAMKII)和蛋白磷酸酶Calcineurin也參與調控秀麗線蟲的壽命，并且也通過FOXO家族轉錄因子DAF-16起作用。雖然CAMKII和胰島素信號通路中的AKT-1、AKT-2激酶都直接磷酸化 DAF-16，但它們的磷酸化位點不同、引起的效應截然相反。AKT-1和AKT-2介導的磷酸化抑制DAF-16，使其滯留在細胞質中，不能進入細胞核啟動“延年益壽”的基因表達程序。CAMKII磷酸化DAF-16第286位的絲氨酸 (S286)，促進DAF-16在細胞核內的定位、增強DAF-16的轉錄活性。Calcineurin則與CAMKII相拮抗，特異性去除S286的磷酸化修飾。所以，CAMKII持續激活的突變體線蟲、胰島素信號通路部分失活(導致AKT激酶活性降低)的突變體和Calcineurin缺失的突變體都比野生型長壽。此外，CAMKII介導了包括饑餓、熱脅迫以及氧化脅迫在內的一系列環境因素對DAF-16的調控。CAMKII和Calcineurin 通過響應外部信號來調整DAF-16轉錄活性的方式是對胰島素信號通路內分泌調節機制的補充。兩者相互協調，以胰島素信號為主，CAMKII和 Calcineurin為輔，通過DAF-16整合信號，共同調節線蟲的壽命。

　　作者還發現CAMKII和Calcineurin對FOXO的調控機制在進化上高度保守。在哺乳動物細胞中，CAMKIIA和 Calcineurin通過FOXO3的特定位點(小鼠FOXO3第298位的絲氨酸，對應于DAF-16的S286位點)的磷酸化和去磷酸化來調節 FOXO3的轉錄活性。糖尿病和其它一些衰老相關的疾病的發生可能與CAMKII和Calcineurin對FOXO3的調控失常有關。

　　該項研究由我所董夢秋實驗室與中科院生物物理所袁增強實驗室合作完成，兩位PI為通訊作者。文章第一作者是我所博士研究生陶莉，第二作者是生物物理所博士研究生謝琦。董夢秋實驗室的丁曰和、李尚桐、張艷萍、譚丹以及袁增強實驗室的彭聲飴也參與了本文的研究工作。感謝科技部、基金委和北京市的資助。