蔣華良，李洪林等PNAS獲研究新技術

　　來自華東理工大學，大連理工大學，中科院上海藥物研究所等處的研究人員發表了題為“Free energy landscape for the binding process of Huperzine A to acetylcholinesterase”的文章，研發出了配體-受體結合自由能全景圖(binding free energy landscape)構建方法，由自由能全景圖可以獲得準確的配體-受體結合熱力學和動力學參數，預測藥物的藥效。相關成果公布在PNAS雜志上。

　　文章的通訊作者分別是上海藥物研究所蔣華良研究員，華東理工大學藥學院李洪林博士，以及美國Rice大學理論生物物理研究所José N. Onuchic院士(上海藥物所兼職教授)，第一作者為大連理工大學白芳博士。

　　現有藥物發現理念是“分子與靶標(受體)的結合親和力(binding affinity)越強，藥效越好”。然而，近年來對已經上市藥物的統計結果表明，藥物與靶標的結合親和性與藥效沒有直接的相關性，大多數藥物的藥效與藥物-受體結合的保留時間(residence time)成正比。藥物-受體結合是一個動態過程，結合親和性是藥物-靶標相互作用達到平衡時的熱力學性質;另一方面，藥物與受體結合和解離的動力學 (kinetics)性質主要由結合速率常數(kon)解離速率常數(koff)決定。藥物-受體結合的保留時間是解離速率常數的倒數，解離速率常數越小，藥物在受體活性部位呆的時間越長，藥效越好。因此，目前藥物發現方法、技術和策略正由“強調藥物-受體結合的親和性”向“全面考慮藥物-受體結合的動力學行為”轉變。

　　30多年來，基于結構的藥物設計(structure-based drug design, SBDD)發展迅速，基于分子對接(molecular docking)的虛擬篩選(virtual screening)等方法已經成為藥物發現的常規工具。然而，目前的SBDD方法是基于“分子與靶標的結合親和力(binding affinity)越強，藥效越好”的理念發展起來的，在藥物設計過程中僅僅考慮藥物-受體的結合強度。因此，目前的SBDD方法不能預測藥物的藥效，正如Jeff Blaney教授在回顧SBDD簡要歷史的綜述中所說的那樣：現有藥物設計方法是“設計容易，評價難”，主要原因是現有的理論計算方法不能準確預測藥物- 受體相互作用熱力學和動力學參數 (J Comput Aided Mol Des (2012) 26:13–14)。

　　蔣華良課題組堅持發展新的藥物設計新方法，多年來企圖解決這一難題，嘗試了多種方法，例如非平衡態分子動力學模擬，均未成功。近年來，他與華東理工大學李洪林等合作發展了能精確預測小分子-蛋白質結合方式的柔性分子對接方法和精確預測小分子-蛋白質結合自由能的理論計算方法。在此基礎上，他們又與Rice大學José N. Onuchic等合作，將原先研究蛋白質折疊的能量全景圖理論(energy landscape theory)和研究化學反應機理的過渡態理論(transition state theory)應用于藥物-受體相互作用研究，發展了配體-受體結合自由能全景圖(binding free energy landscape)構建方法，由自由能全景圖可以獲得準確的配體-受體結合熱力學和動力學參數，預測藥物的藥效。

　　應用該方法，研究人員構建了國際上第一個精確的藥物-受體結合自由能全景圖----抗阿爾茨海默病天然藥物石杉堿甲(HupA)和乙酰膽堿酯酶 (AChE)相互結合的自由能全景圖，由此預測了HupA和AChE的結合自由能以及相應的動力學參數(結合活化自由能和解離活化自由能)。與此同時，許葉春和陳靜等測定了HupA和AChE的結合自由能、結合活化自由能和解離活化自由能。理論預測結果與實驗測定結果完全一致，表明蔣華良等發展的理論計算方法可靠。

　　這一理論計算方法的另一優點是，能給出藥物與受體結合和解離的詳細軌跡和作用機制。據此他們提出了新的藥物設計策略：改變以往僅考慮分子與受體活性位點結合的親和性，同時根據藥物與受體結合能量較低的活性位點和結合能較高的過渡態位點設計化合物，獲得與活性位點結合親和性高、與過渡態位點親和性低的化合物。