蒲慕明院士發表Nature綜述解析關鍵因子

　　著名的神經生物學家蒲慕明教授2009年當選美國國家科學院院士，2011年當選中國科學院院士。現任中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所所長，近期他發表了題為“Neurotrophin regulation of neural circuit development and function”的綜述新文章，介紹了神經營養因子對神經環路發育與功能作用的研究新進展。這一綜述公布在Nature Reviews Neuroscience雜志上。

　　腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是1982年德國神經生物學家從豬腦中分離出來的小分子蛋白質，因豬、人、小鼠和人類的BDNF具有完全相同的氨基酸編碼序列，且與神經生長因子(nerve growth factor，NGF)序列具有驚人的相似性，故被歸屬為神經生長因子家族成員。

　　過去的研究證實BDNF是調控高等動物中樞神經系統發育與穩態的重要信號分子，可通過靶源性、自分泌、旁分泌方式與神經元細胞膜表面受體酪氨酸蛋白激酶B(tyrosine protein kinase B，TrkB)結合激活下游信號在神經元的發育、分化、功能維持以及突觸可塑性中發揮關鍵性作用。因而BDNF-TrkB的信號機制研究逐漸成為神經科學的研究熱點之一。

　　這篇綜述概況了近期關于神經營養因子調節神經環路，所發現的一些細胞和分子新機制，文章重點聚焦于BDNF，因為這是一種哺乳動物大腦最廣泛表達和研究的神經營養因子。

　　BDNF對神經元存活和分化調控機制

　　蒲慕明教授研究組發現BDNF以自分泌方式，調控神經元分化和生長過程中的兩步嵌套自放大反饋信號機制：第一步，海馬神經細胞通過分泌BDNF，激活細胞質cAMP和PKA活性，進一步激發細胞BDNF自分泌，促使TrkB向海馬神經元膜表面插入。

　　第二步，BDNF/TrkB信號激活PI3k，促進受體TrkB囊泡運輸，進一步地增強了局域的BDNF/TrkB信號。這種自放大的BDNF信號確保了局域cAMP/PKA活性穩步升高，在軸突發育和生長中發揮關鍵性的作用。此外，研究人員還通過體外實驗證實中和海馬神經元中分泌型BDNF可導致軸突形成和生長抑制。體內下調發育皮質神經元BDNF表達可阻礙胼胝體軸突生長。

　　這一研究揭示了自分泌BDNF在調控神經分化和生長中的兩步自放大反饋機制，也為研究人員更深入地了解自分泌神經營養因子及其他生長因子的特性及作用機制提供了新啟示。

　　proBDNF和mBDNF

　　去年魯白研究組發現proBDNF向成熟BDNF轉換的過程在神經肌肉突觸發育過程中扮演了重要的角色。

　　特定神經元連接的形成常常需要經過相鄰神經軸突之間的競爭，從而形成??穩定的活性終端，而較不活躍的神經元則會出現回縮，這其中的分子機制尚不清楚。在這項研究中，研究人員發現BDNF前體proBDNF向著成熟BDNF的活性依賴性轉換，介導了突觸競爭。刺激運動神經元，會觸發神經末梢proBDNF的蛋白水解。

　　在非洲爪蟾神經肌肉共同培養實驗中，研究人員還發現proBDNF-p75NTR信號促進了低活性神經末端的的回縮，而mBDNF-酪氨酸激酶B(TrkB)p75NTR的(p75神經營養因子受體)則有利于穩定活性。

　　因此研究人員指出，proBDNF和mBDNF也許是失活和活性神經末端的“懲罰”和“獎勵”信號，而proBDNF向mBDNF的，依賴于活性的轉換過程也許能調控突觸消除。

　　BDNF的單核苷酸突變對記憶的影響

　　研究人員應用大量樣本對BDNF基因上的一個特別的單核苷酸多態性(SNP)與人類的記憶和海馬功能的影響進行了分析。他們首先對BDNF在人群中的多態性進行了分析，有一種單核苷酸的突變使66位的Valine替換為Methionine，研究者發現對 Val/Val，Val/Met and Met/Met這三種小鼠進行記憶測試，Met/Met小鼠的事件記憶能力低于另外兩種，而其它的記憶形式不受影響。而只有Val/Val小鼠在記憶測試中海馬的反應與正常小鼠相同。

　　接著研究人員又用核磁共振的方法發現Val66Met SNP在記憶過程中與神經整合的減弱和海馬中的反常反應有關。研究者最后發現包含Val的BDNF位于細胞體和原端分支中，而Met形式的BDNF僅僅在細胞體中存在，在細胞的樹突和軸突中都沒有。這可能說明了BDNF反常功能引起活性依賴反應機制的破壞。