蛋白質二級結構預測(proteinsecondarystructureprediction)

蛋白質二級結構的預測開始于20世紀60年代中期。二級結構預測的方法大體分為三代，第一代是基于單個氨基酸殘基統計分析，從有限的數據集中提取各種殘基形成特定二級結構的傾向，以此作為二級結構預測的依據。第二代預測方法是基于氨基酸片段的統計分析，使用大量的數據作為統計基礎，統計的對象不再是單個氨基酸殘基，而是氨基酸片段，片段的長度通常為11-21。片段體現了中心殘基所處的環境。在預測中心殘基的二級結構時，以殘基在特定環境形成特定二級結構的傾向作為預測依據。這些算法可以歸為幾類：（1）基于統計信息；（2）基于物理化學性質；（3）基于序列模式；（4）基于多層神經網絡；（5）基于圖論；（5）基于多元統計；（6）基于機器學習的專家規則；（7）最鄰近算法。第一代和第二代預測方法有共同的缺陷，它們對三態預測的準確率都小于 70%，而對β折疊預測的準確率僅為28～48%，其主要原因是這些方法在進行二級結構預測時只利用局部信息，最多只用局部的20個殘基的信息進行預測。二級結構預測的實驗結果和晶體結構統計分析都表明，二級結構的形成并非完全由局域的序列片段決定，長程相互作用不容忽視。蛋白質的二級結構在一定程度上受遠程殘基的影響，尤其是β折疊。從理論上來說，局部信息僅包含二級結構信息的65%左右，因此，可以想象只用局部信息的二級結構預測方法，其準確率不會有太大的提高。

二級結構預測的第三代方法運用蛋白質序列的長程信息和蛋白質序列的進化信息，使二級結構預測的準確程度有了比較大的提高，特別是對β折疊的預測準確率有較大的提高，預測結果與實驗觀察趨于一致。一般75%的氨基酸殘基可以被置換而不改變蛋白質的結構，然而有時改變幾個關鍵的殘基則可能導致破壞蛋白質的結構。這好像是兩個矛盾的結論，但解釋又非常簡單。一個蛋白質在其進化過程中探查了每個位置上氨基酸可能的與不可能的變化，不可能變化的部分是進化保守區域。可變部分的變化不改變結構，而不可變部分的變化則改變蛋白質的結構，由此失去蛋白質原有的功能，因而也就難以延續下去。這些不可變部分體現了蛋白質功能對結構的特定要求。這樣，從一個蛋白質家族中提取的殘基替換模式高度反映了該家族特異的結構。通過序列的比對可以得到蛋白質序列的進化信息，得到蛋白質家族中的特定殘基替換模式，此外，通過序列的比對也可以得到長程信息。

目前，許多二級結構預測的算法都是基于序列比對的，通過序列比對可以計算出目標序列（待預測其二級結構的序列）中每個氨基酸的保守程度。對于二級結構三態（α，β，none）預測準確率首先達到70%的方法是基于統計的神經網絡方法PHDsec。PHDsec利用通過多重序列比對得到的進化信息作為神經網絡的輸入，另外采用了一個全局的描述子，即所有氨基酸組成（20種氨基酸中每個所占的比例）作為蛋白質序列的全局信息。這類算法預測的準確率能達到 70%至75%。各種方法預測的準確率隨蛋白質類型的不同而變化。例如，一種預測方法在某些情況下預測的準確率能夠達到90%，而在最差的情況下僅達到 50%，甚至更低。在實際應用中究竟使用那種方法，還需根據具體的情況。雖然二級結構預測的準確性有待提高，其預測結果仍然能提供許多結構信息，尤其是當一個蛋白質的真實結構尚未解出時更是如此。通過對多種方法預測結果的綜合分析，再結合實驗數據，往往可以提高預測的準確度。二級結構預測通常作為蛋白質空間結構預測的第一步。例如，二級結構預測是內部折疊、內部殘基距離預測的基礎。更進一步，二級結構預測可以作為其它工作的基礎，例如，用于推測蛋白質的功能，預測蛋白質的結合位點等。