袁鈞瑛院士eLife發表新成果

　　現任職于中科院上海有機化學研究所和哈佛醫學院的袁鈞瑛（Junying Yuan）教授多年從事于細胞凋亡機制的研究，是世界細胞凋亡研究領域的開拓者之一，并且是世界上第一個細胞凋亡基因的發現者。該發現為世界細胞凋亡研究領域奠定了研究基礎，引發了世界上眾多的實驗室從不同的角度開始對細胞凋亡進行系統的研究，也為她當時的研究生導師Horvitz教授獲得2002年的諾貝爾獎做出了重要貢獻。延伸閱讀：袁鈞瑛院士JCB：讓癌細胞自我毀滅。

　　近期，袁鈞瑛教授帶領的研究小組在國際生命科學領域著名期刊《eLife》發表一項題為“Phosphorylation and activation of ubiquitin-specific protease-14 by Akt regulates the ubiquitin-proteasome system”的研究成果。這項研究表明，Akt介導的UPS14磷酸化對UPS的調控，可能為生長因子控制總體蛋白內穩態、以及促進PTEN陰性癌細胞的瘤形成，提供了一種共同機制。

　　泛素蛋白酶復合體系統（UPS），是真核細胞中一個主要的降解機制，參與了短壽蛋白質以及錯誤折疊、受損蛋白質的降解。26S蛋白酶體可特異性地靶定和降低與泛素綴合的蛋白質。去泛素化酶（DUBs）對蛋白去泛素化的調控，被公認為是泛素-蛋白酶體系統中一個重要的調節步驟。

　　USP14，是一種與蛋白酶體可逆相關聯的去泛素化酶，可通過修剪蛋白酶體結合底物上的泛素鏈，而負向調節蛋白酶體的活性。純化的重組USP14大部分是不活躍的，當它與蛋白酶體聯合時可被高度激活。然而，很大一部分的USP14在細胞內存在于一種無蛋白酶體的狀態，無蛋白酶體的USP14是否以及如何發揮重要的生理功能，尚不明確。

　　Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶，也是一種重要的細胞內信號轉換器，用于生長因子如胰島素，參與調節細胞的增殖、代謝、轉錄、遷移和凋亡。Akt的活性是由PI(3,4,5)P3（磷脂酰肌醇3激酶PI3K的一種脂質產物）調節的。PI（3,4,5）P3的細胞內水平是由磷酸酶（如SHIP1 / 2和PTEN）負調控的。PTEN是一個肌醇磷脂磷酸酶，由人類腫瘤中經常突變的腫瘤抑制基因所編碼。已有研究報道稱，Akt可介導許多底物的磷酸化，進而調節細胞的增殖、代謝、轉錄、遷移和凋亡。然而，關于其在UPS中的作用我們卻知之甚少，而且Akt和UPS之間的機制聯系，也未得以闡明。

　　在這項研究中，研究人員報道稱，在Ser432上Akt介導的USP14磷酸化——通常可將其催化位點阻塞在不活躍的構象中，可在體外和細胞內激活其去泛素化活性。研究人員還表明， USP14磷酸化對于Akt調節蛋白酶體活性、進而全體蛋白質的降解，是至關重要的。

　　由于Akt可以被許多各種不同的生長因子所激活，處于磷酸肌醇磷酸酶PTEN的負調控之下，因此，研究人員建議，Akt介導的UPS14磷酸化對UPS的調控，可能為生長因子控制全體蛋白質內穩態，以及促進PTEN陰性腫瘤細胞的瘤形成，提供了一種共同機制。