袁鈞英發Cell綜述深度解析細胞壞死

　　來自哈佛醫學院華人女科學家袁鈞英教授，與另外一位學者發表了題為“SnapShot: Necroptosis”的綜述性文章，重點論述了由RIPK1和RIPK3激酶介導的細胞壞死，指出抑制細胞壞死將能用于人類疾病的治療。相關文章公布在7月11日Cell雜志上。

　　袁鈞英教授是著名的華裔科學家，與施一公，饒毅等齊名。她一直從事細胞死亡的相關研究，2005年發現了一種細胞非調亡性的程序性死亡，英文稱為 necroptosis，是國際權威之一。她還獲得了美國衛生研究所（NIH）頒發了的NIH主任先驅獎（Director\'s Pioneer Award）。2000年起任哈佛大學醫學院終生教授，2004年被復旦大學國家重點實驗室管理委員會批準為遺傳工程國家重點實驗室海外客座教授。

　　細胞的死亡機制一直是生物醫學研究的核心熱點之一，目前公認的主要細胞死亡類型有三種，第一種是“壞死”，第二種是“凋亡”，第三種是“自噬”。凋亡和自噬均需要能量和合成新的蛋白質，是一個細胞自我調控的主動過程，因此也被稱為“程序性死亡”。

　　其中細胞壞死（Necroptosis）最初被認為是一類因病理而產生的被動死亡，這些細胞的膜通透性增高，致使細胞腫脹，細胞器變形或腫大，最后細胞破裂。因此被認為是無序的過程，無從進行調控，但是RIP1和RIP3調控研究改變了這種誤解，在2005年，這種與死亡受體配基相關的程序性壞死被命名為 “necroptosis”。

　　在這篇綜述中，兩位學者指出，這種由RIP1和RIP3介導的調控性細胞壞死具有一些獨特的細胞特征，將其與細胞凋亡區分開來。細胞壞死是由細胞外刺激激活的，這些刺激經研究發現，還能用于激活炎癥，細胞死亡。細胞壞死的細胞內信號途徑包括壞死信號復合體 necrosome，MLKL激活。研究表明，抑制細胞壞死能減輕多個小鼠模型的病理情況，這為治療人類疾病提出了新的希望。

　　之前的研究表明，RIPK1參與了依賴或不依賴RIPK-3的信號通路，這些信號通路決定了細胞的死亡及炎癥反應。遺傳敲除ripk1基因會引發出生后致死，但是缺失RIPK1，RIPK3 ，或者caspase -8，FADD蛋白的動物卻能存活下來，甚至生長至成熟個體。

　　而最新的一項研究表明RIPK1能阻斷Caspase-8 和RIPK3介導的出生后早期死亡。體外實驗表明RIPK1能限制caspase-8依賴性，TNFR誘導的細胞凋亡，但缺失RIPK1, RIPK3和TNFR1的動物能存活至成年，研究人員還發現RIPK3能增加ripk1?/?小鼠的致死率，這說明前者的活性受到了RIPK1的抑制。

　　而TNFR誘導的RIPK3依賴性細胞壞死需要RIPK1，如果細胞缺少RIPK1，就更易發生由poly:C或干擾素引發的細胞壞死。 這些研究結果揭示了RIPK1在出生后小鼠中的復雜作用，也為進一步了解RIPK1相關的FADD-caspase-8，RIPK3-MLKL信號通路調控提供了新的數據資料。

　　此外，清華大學的施一公研究組去年報道了小鼠RIP3激酶結構域， MLKL激酶樣結構域，以及兩者之間形成的二元復合物的晶體結構。從中研究人員發現，RIP3和MLKL都具有典型的激酶折疊，活性構象中存在自由的 RIP3，而MLKL-RIP3的結合會通過AMP-PNP形成非活性構象，得以穩定。在RIP3-MLKL復合體中，RIP3會發生αC螺旋和活性環的顯著構象改變，而MLKL相應結構元件也會發生變化。

　　研究人員還發現，RIP3介導的MLKL的磷酸化，是一種重要的下游信號，對于RIP3和MLKL之間形成穩定的復合物結構也是必不可少的。這些研究成果為搭建RIP3介導的細胞壞死信號途徑框架提出了新分子機制，將有助于從結構生物學方面了解RIP3細胞壞死作用機制。