尋找病因是指導治療無力性腳感覺異常癥的關鍵。由于尚無特效療法，應當采取綜合治療。繼發性者首先應祛除病因。
已證實多巴制劑有確切療效，常首選左旋多巴/卡比多/卡比多巴（帕金寧）（即sinemet 125,由左旋多巴與卡比多巴按4∶1組成）,1/2～1片，睡前服用；或應用多巴胺激動劑如甲磺酸。另外，肌醇及血管擴張藥，改善循環藥物如煙酸，β-受體阻滯藥如普萘洛爾（心得安），肌肉松弛藥巴氯芬（baclofen），阿片類制劑，卡馬西平及安定類制劑，均有一定療效。
（1）卡馬西平：第一周每晚睡前服100mg，以后2周依治療反應與副作用的情況，每周增加100mg，直至每晚服300mg，維持此量再服2周，總療程5周。服藥3周后臨床癥狀可明顯改善。效果滿意后可逐漸減至維持量（100～200mg）長期服用。除頭暈、嗜睡和乏力外，無其他嚴重副作用。
（2）可樂定：每晚睡前服用0.1～0.3mg，可使臨床癥狀迅速消除，但停藥1月后又可復發。重新服用仍然有效。可樂定是腎上腺素能激動藥，通過激活突觸前膜和抑制α2自主受體而阻滯去甲腎上腺上腺上腺素能的作用。用可樂定治療長期患不寧腿綜合征的病人均獲顯著療效，提示本病的發病機制可能與腎上腺素能的介導有關。
（3）溴隱亭：為多巴胺受體激動劑，具有興奮多巴胺受體的作用。每晚睡前服用7.5mg，服用1個月以上，可見全部病人每夜睡眠中的周期性腿動數目明顯減少，不安和感覺異常癥狀也明顯減輕。以往有人報告多巴胺阻滯劑可加重不寧腿綜合征的癥狀，甚至可引起像精神安定劑所致的不安表現，如靜坐不能。因此，認為多巴胺系統可能參與了不寧腿綜合征的發病機制。
（4）左旋多巴（美多巴）：每晚睡前服用左旋多巴1片（含左旋多巴100mg，芐絲肼25mg），經雙盲、交叉試驗證實，服藥1周后有85%的病人的臨床癥狀可完全消失。該藥可迅速補充中樞神經系統內的多巴胺成分。
（5）氯硝西泮：每晚睡前服用0.5～2mg，連服3～4周以上，可使失眠情況獲得改善，睡眠中的腿動次數明顯減少。
每天按時睡眠，睡前熱水浴對改善癥狀有效。如果癥狀嚴重，可服用苯二氮卓類藥物，但不可長期服用，以免產生依賴性。
此外，患者應慎用咖啡類飲料、戒煙酒。