解開細胞死亡和炎癥之間的隱藏聯系

　　隨著研究人員對人體免疫系統的動態內部世界有了新的認識，越來越清楚的是，線粒體是我們身體對疾病反應的關鍵調節器。

　　除了它們作為“細胞的動力源”的傳統工作之外，線粒體在細胞的生命——更重要的是，死亡——中發揮著關鍵作用，以指導炎癥和抗菌防御。這意味著線粒體相關基因的突變可能會影響免疫系統抵抗疾病的能力，甚至引發過度反應，從而導致癌癥或克羅恩病等炎癥性疾病。盡管人們越來越了解線粒體如何調節免疫系統，但它們如何做到這一點仍然相對未知。弄清楚線粒體突變如何干擾免疫反應可能是了解結核病、麻風病和帕金森病等疾病機制的關鍵，并可能為新的治療方法打開大門。

　　由德克薩斯A&M大學醫學院的Robert O. Watson和Kristin L. Patrick領導的一組研究人員最近在《細胞》雜志上發表的研究中解開了部分謎團。沃森和帕特里克研究了動物模型中巨噬細胞或白細胞中蛋白質 LRRK2 的突變。當突變的巨噬細胞暴露于導致結核病的細菌時，線粒體引發了一種新型的細胞死亡，從細胞焦亡轉變為壞死性凋亡。

　　當細胞死于壞死性凋亡時，它們會釋放化學信號，導致侵襲性炎癥免疫反應。對于具有LRRK2突變的動物模型，轉換為壞死性細胞死亡使它們更容易受到結核病感染，并在受感染的組織中引發過度炎癥，從而導致更糟糕的結果。

　　盡管該研究主要關注巨噬細胞和結核感染，但新發現的疾病機制可能具有更廣泛的意義。

　　“蛋白質 LRRK2 的突變與多種重要的人類疾病有關，從表面上看，這些疾病彼此之間幾乎沒有關系——帕金森病、麻風病、炎癥性腸病和克羅恩病以及癌癥，”帕特里克說。 “我們的工作表明，LRRK2 中的一個常見突變會引發一種新型的細胞死亡，這種細胞死亡會引發對感染的過度炎癥。細胞死亡和炎癥可能是將 LRRK2 與所有這些不同的人類疾病聯系起來的原因。”

　　該團隊的發現具有潛在的實際應用，可以為患者提供急需的緩解，Patrick 和 Watson 準備通過使用制藥公司已經開發的 LRRK2 抑制劑測試他們的理論來潛入下一階段的研究。

　　“我們的研究使我們能夠服用這些藥物并在免疫反應的背景下研究它們，”帕特里克說。 “我們即將開始研究，看看藥物 LRRK2 以及參與這種新的細胞死亡途徑的其他蛋白質是否可以改善結核病感染的結果。”

　　該團隊的發現突出了基礎科學在為患有改變生命的疾病的患者開發新的治療方案的臨床路徑中的關鍵作用。用帕特里克的話來說，“看到深入研究分子如何工作的基礎科學研究如何識別看似不相關的疾病之間的意外聯系并為治療干預開辟新途徑，這令人興奮。”