解析STRIPAK復合物拓撲結構發現動態組裝調控Hippo通路

　　1月8日，國際學術期刊Cell Discovery 在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所周兆才研究組的最新科研成果“Architecture, Sub-structures and Dynamic Assembly of STRIPAK Complexes in the Hippo Signaling”。該成果首次系統性研究了STRIPAK復合物主要成員間的直接相互作用模式及其對Hippo信號通路的裝調，解析了相關亞復合物的三維結構，并發現了該復合物響應細胞密度而動態組裝的現象。

　　STRIPAK (Striatin-interacting phosphatases and kinases) 復合物是一類在進化過程中高度保守的超分子復合物。該復合物既含有以STRN家族作為調節亞基的PP2A磷酸酶組分，又包含MST等激酶家族成員；除此之外，SLMAP、SIKE1、STRIP1/2、MOB4等也被鑒定為其核心組分。STRIPAK復合物已被報道參與調控包括Hippo信號通路在內的多種生理及病理過程。然而，該復合物的具體拓撲結構及其動態組裝目前尚不清楚。

　　周兆才研究組長期致力于STRIPAK復合物與Hippo信號通路的研究，此前已解析了STRIPAK核心組分STRN3及MOB4的結構（J Biol Chem, 2014； J Biol Chem, 2018），闡釋了MST家族激酶的結構與功能機制（Structure, 2013a； Structure, 2013b； J Struct Biol, 2014a； J Struct Biol, 2014b； Nature Immunology, 2015），發現了Hippo信號通路的核內調控新機制（Cancer Cell, 2014； Nat Commun, 2017； Oncogene, 2017； J Exp Med, 2018）。在此基礎上，該項工作系統研究了STRIPAK復合物的拓撲結構與動態組裝，發現PP2A的調節亞基STRN3作為核心支架蛋白，除了能夠直接與Hippo激酶相互作用外，還可以通過兩個分子“手臂”以磷酸化依賴的方式“擁抱”Hippo激酶：其中一個手臂是STRIP1，另一個手臂是SIKE1-SLMAP。在解析STRN3-SIKE1以及SIKE1-SLAMP亞復合物的高分辨率三維結構基礎上，進一步發現，細胞密度降低能夠引發STRIP1的解離，從而揭示了STRIPAK復合物作為Hippo通路上游對不同信號或刺激進行動態感應和集成的功能作用。該成果為今后深入探究STRIPAK復合物與Hippo通路奠定了基礎。

　　研究生湯揚、陳敏、周立和馬健是該文共同第一作者，焦石和周兆才為共同通訊作者。此項工作得到中科院戰略性科技先導專項、國家科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委杰出青年基金、中科院青年創新促進會的資助。研究得到上海光源BL17U和BL18U1線站、生化與細胞所細胞生物學平臺、分子生物學平臺的支持與幫助。