解鎖血腦屏障的關鍵，將Omega3運輸到大腦

　　血腦屏障，一層緊密堆積的細胞，排列在大腦的血管中，可以阻止毒素、病原體和一些營養物質進入大腦，是大腦為保護中樞神經系統免受傷害而形成的一個重要進化機制。遺憾的是，它同樣也是治療藥物進入大腦內部的一個主要障礙。

　　2021年6月16日，美國哥倫比亞大學的研究人員聯合新加坡國立大學、芝加哥大學等在國際頂級期刊" Nature "上發表了一篇題為"Structural basis of omega-3 fatty acid transport across the blood–brain barrier"的研究論文。

　　該研究描述了一種將Omega-3運輸到大腦中的分子工作機制，可能是解鎖血腦屏障的關鍵，可以幫助研究人員開發出能夠更好地穿過血腦屏障的神經疾病藥物。

　　http://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03650-9

　　Omega-3脂肪酸，對大腦和眼睛的發育很重要。它們主要來自飲食來源，并由肝臟轉化為一種稱為溶血磷脂酰膽堿（LPC）的溶血磷脂，以便分別通過血腦屏障和血視網膜屏障從血液進入大腦和視網膜。

　　一種稱為MFSD2A的蛋白質位于這些內皮細胞的膜上，并充當Omega-3穿過這些屏障的分子通道。然而，MFSD2A如何介導攜帶Omega-3脂肪酸的溶血脂的攝取仍然是個謎。

　　研究人員表示，如果我們知道MFSD2A的樣子，就可以解決這個謎團，并利用這些信息設計可以劫持這個分子網關的神經病治療藥物，偽裝成Omega-3脂肪酸溶血磷脂，有點像是為了設計一把合適的鑰匙而去觀察鎖的樣子。

　　為了研究MFSD2A的結構，研究小組使用了一種稱為單粒子低溫電子顯微鏡的技術，將樣品冷卻到低溫，在亞納摩爾尺度上觀察分子，并結合新的生化分析。這使他們能夠揭示蛋白質結構的原子級細節，然后用于計算機模擬探索其工作機制。

　　研究人員使用大規模原子集合分子動力學（MD）模擬，然后使用先進的計算生物物理學方法對MD數據進行詳細分析，獲得了轉運蛋白的3D結構圖。

　　MFSD2A 的3D結構

　　結構分析表明，MFSD2A呈碗狀，omega-3結合在碗的特定一側，碗是倒置的，面向細胞內部，但這只是蛋白質的一個靜態3D結構，在現實中，蛋白質必須移動才能運輸Omega-3。

　　為了了解這些運動可能是什么樣子，研究人員使用蛋白質的3D模型作為運行計算模擬的起點，揭示了轉運蛋白如何移動并調整其形狀以將Omega-3釋放到大腦中。

　　MFSD2A 介導的轉運機制

　　而且，研究人員還測試并確認了從結構和計算模擬得出的關于MFSD2A工作原理的假設確定蛋白質中重要的特定部分。

　　總之，血腦屏障阻擋了約98%的藥物吸收，限制了神經系統疾病的治療。研究中揭示的結構信息可以用來更好地設計可以通過MFSD2A轉運的神經治療藥物。

　　研究人員表示，還需要進一步的研究來揭示MFSD2A如何介導溶血磷脂通過血腦屏障轉運的更多細節。