近日，《先進科學》在線發表了一項關于睡眠缺失與腸道定植抗性的研究。揚州大學獸醫學院教授王志強等人發現，睡眠缺失削弱了腸道定植抗性，進而可能誘發腸道感染性疾病。而β-煙酰胺單核苷酸（NMN）通過調節腸道菌群，重塑次級膽汁酸代謝，可以恢復腸道定植抗性。
“現代病”睡眠缺失
“隨著現代社會工作壓力的增大和娛樂方式的多樣化，睡眠缺失正變得越來越頻繁和普遍。”論文通訊作者、揚州大學獸醫學院教授劉源告訴《中國科學報》，此前有研究表明，睡眠缺失與機體多種疾病都密切相關，包括心血管疾病、呼吸系統疾病、神經系統疾病、免疫系統疾病和胃腸道疾病等。其中，睡眠缺失會引起腸道微生物群紊亂，引發腸道炎癥，進而加劇腸道氧化損傷等。
劉源解釋說，所謂“睡眠缺失”，是指由于各種不同原因導致的睡眠質量下降及睡眠時間不足，包括熬夜、上夜班、睡眠障礙、睡眠質量低、生理性或病理性原因導致的實際睡眠減少。而睡眠不足指沒有達到正常的睡眠時間，即通俗意義上的“睡少了”。睡眠缺失涵蓋睡眠質量和睡眠時長的缺陷，睡眠不足則側重對睡眠時長缺失的描述。
論文共同通訊作者王志強告訴《中國科學報》，有研究發現，睡眠缺失對腸道菌群的影響是多樣的。由重要病原菌引起的腸道感染，特別是多重耐藥菌感染，給人類和動物健康造成巨大威脅。根據世界衛生組織的數據，全世界每年有超過200萬人死于腸道感染，其中大多數是兒童。在一些國家，由腸道感染導致的兒童死亡率占5歲以下兒童總死亡率的70%。
王志強課題組長期關注耐藥病原菌防控策略開發。他們希望制定更加合理有效的策略應對多重耐藥菌引起的感染性疾病。
“健康的腸道菌群可通過形成定植抗性阻止病原體入侵和定植，盡管其背后機制尚未完全闡明，但增強宿主定植抗性為對抗腸道感染提供了新的策略。”劉源說。
腸道定植抗性是指腸道微生物群共同作用，通過多種機制形成屏障，阻止外源病原體入侵和定植的能力。定植抗性是腸道菌群為機體提供的益處之一，在病原菌入侵腸道時提供了強有力的對抗力量，最大限度減少或避免腸道細菌感染的發生發展。
不過，現代社會越來越嚴重的睡眠缺失問題是否會影響宿主定植抗性，以及如何有效防控，仍不清楚。“因此，我們研究了睡眠缺失與腸道菌群的關系，更進一步說，是研究睡眠缺失與定植抗性之間的關系，以及深入挖掘腸道菌群在其中扮演的角色。”王志強說。
逆轉睡眠缺失對腸道定植抗性的影響
論文第一作者、揚州大學獸醫學院博士房丹向《中國科學報》介紹，他們首先建立了小鼠睡眠剝奪模型，借助睡眠剝奪儀對小鼠進行了連續3天的睡眠剝奪，其間設置一定的休息時間保證小鼠的正常飲食。之后，他們又建立了腸道耐藥病原菌感染模型，于小鼠感染后采集其糞便，檢測糞便病原菌載量，以此判斷病原菌在腸道內的定植情況。
結果發現，與空白對照組相比，睡眠缺失組病原菌載量顯著升高，而睡眠缺失同時補充NMN組，病原菌載量降低.。
房丹解釋說，NMN是一種自然存在的具有生物活性的核苷酸，屬于維生素B族衍生物范疇，是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）直接的前體物質。而NAD+廣泛分布于人體所有細胞內，參與上千種生化反應，與免疫、代謝息息相關，是人體必不可少的輔酶。
NMN可以由機體自身合成，在全身組織、器官中廣泛分布，此外也可以從食物來源中獲取。由于NMN高效的體內轉化效率和穩定的活性，外源補充NMN是目前為機體補充NAD+的最佳方式。
此前有研究團隊發現，NMN可以調節腸道菌群的多樣性、維持腸黏膜屏障的完整性，對腸道健康有多重影響。
而此次研究發現，睡眠缺失會削弱宿主定植抗性，使病原菌定植顯著增加，而NMN的補充可以逆轉這一現象。通過檢測腸道炎癥情況，該研究結論與此前的研究一致。
為了解這背后的機制，研究人員通過微生物多樣性分析表明，睡眠缺失組小鼠腸道菌群發生紊亂，特別是與次級膽汁酸代謝相關菌群的豐度發生顯著變化。代謝組學分析表明，次級膽汁酸的含量也發生相應變化，其中脫氧膽酸在睡眠缺失組顯著減少，而補充NMN可以得到有效恢復。
進一步研究發現，脫氧膽酸不僅能發揮單獨的抗菌活性，還增強了抗生素對耐藥菌的清除效率，表明脫氧膽酸是維持宿主腸道定植抗性的關鍵代謝物。
為腸道疾病防治提供新策略
“就像任何事物都存在對立面一樣，耐藥菌也有自己的一套氧化過程和抗氧化防御系統，二者對立存在，互相制約。”劉源解釋說，耐藥菌自身需要依靠生物氧化作用獲得代謝所需的能量，于是產生活性氧。但過量的活性氧會對細菌造成氧化損傷，引起死亡，于是耐藥菌進化出自身的抗氧化防御系統，清除由生物氧化作用及環境因素導致的過多活性氧，避免氧化損傷引起的死亡。正常情況下，耐藥菌的氧化-抗氧化是一個動態平衡的過程。
研究表明，脫氧膽酸可以破壞膜通透性，加劇氧化損傷，從而發揮一定的抗菌活性。同時，外源性脫氧膽酸補充通過促進抗生素的胞內累積，恰恰干擾了耐藥菌自身的氧化-抗氧化防御系統，從而增強了抗生素的有效性。
規律作息、良好睡眠，對維持健康至關重要。然而，由于現代社會存在各種外界因素和壓力等，睡眠缺失引發的腸道感染問題無法通過補充高質量的睡眠來解決。
“通俗點說，很多時候不是不想睡，而是外界不允許或根本睡不著，不能保證高質量的睡眠。因此，外源性的干預提供了一個有潛力的解決方案。”劉源說，找到這些能通過外源補充增強定植抗性的物質，比單獨研究睡眠缺失/睡眠補充對定植抗性的影響意義更大。
這項工作為耐藥病原菌引起的腸道感染性疾病的防治提供了新策略。“當然，目前還需要更多研究闡明其臨床應用價值和人體有效性。同時，靶向腸道微生物和膽汁酸代謝途徑，是頗具研究前景的一種治療思路。”劉源說。
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https://doi.org/10.1002/advs.202207170
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