警惕!腦脊液途徑反義寡核苷酸會引起急性神經毒性

反義寡核苷酸(ASO)是人工合成的單鏈DNA或RNA序列，可以與靶RNA以Watson-Crick的方式雜交，從而改變RNA的加工過程以調節蛋白質的產生。由于ASO的電荷和大小使其很難通過血腦屏障，因此已開發出通過鞘內注射將ASO直接注入腦脊液(CSF)間隙來治療中樞神經系統(CNS)疾病的方法。

由于ASO的電荷和大小使其很難通過血腦屏障，因此已開發出通過鞘內注射將ASO直接注入腦脊液(CSF)間隙來治療中樞神經系統(CNS)疾病的方法。反義寡核苷酸(ASO)是治療中樞神經系統(CNS)頑固性疾病的有效藥物。

對于這種臨床應用，神經毒性是一個關鍵的限制因素。因此，從行為學的角度評估這種神經毒性對于揭示中樞神經系統的癥狀性功能障礙和闡明其潛在的分子機制具有重要意義。

圖片來源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.12.010

近日，來自東京醫科大學的研究者們在Molecular Therapy Nucleic Acids雜志上發表了題為“Change of intracellular calcium level causes acute neurotoxicity by antisense oligonucleotides via CSF route”的文章，該研究結果證實了ASO神經毒性的行為學特征，并揭示了細胞內游離鈣水平的變化是ASO神經毒性作用的機制之一。

反義寡核苷酸(ASO)是治療中樞神經系統(CNS)頑固性疾病的有效藥物。對于這種臨床應用，神經毒性是一個關鍵的限制因素。因此，從行為學的角度評估這種神經毒性對于揭示中樞神經系統的癥狀性功能障礙和闡明其潛在的分子機制具有重要意義。

在本研究中，研究者利用行為分析方法對通過腦室注射有毒ASO的小鼠的急性神經毒性進行分類和量化。毒性ASO以劑量依賴的方式降低小鼠的意識和運動功能。研究者從機制上分析了調節神經元鈣內流的受體或通道調節劑對ASO神經毒性的影響。

促進鈣內流的調節劑減輕了ASOS的體內神經毒性，而阻礙鈣內流的調節劑則增加了。在一項利用大鼠原代皮質神經元評估細胞內游離鈣水平的體外實驗中，有毒的ASO降低了鈣水平。

靜脈注射ASOS后可引起低活性神經毒性

圖片來源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.12.010

本研究已經建立了一種行為評估方法，用來表征I.C.V。給予ASO誘導的中樞神經系統毒性，研究者揭示了其潛在的機制之一，即鈣離子的介導。研究者認為額外給予鈣通道激動劑或AMPAR激動劑可以在不降低靶基因沉默效果的情況下減輕ASO的神經毒性，這是一種有希望的策略，可以在體內提高ASOS針對中樞神經系統的治療指數。

由于ASOS的中樞神經系統毒性是其臨床應用的關鍵限制之一，本研究結果可能為克服這一局限性提供新的見解，擴大治療窗口，并將導致開發ASOS靶向中樞神經系統疾病的新策略和新技術。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Chunyan Jia et al. Change of intracellular calcium level causes acute neurotoxicity by antisense oligonucleotides via CSF route. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Dec 23;31:182-196. doi: 10.1016/j.omtn.2022.12.010.