許琛琦最新發表Nature文章：首次發現PD1的降解機制

　　 中科院生物化學與細胞生物學研究所分子生物學國家重點實驗室許琛琦研究團隊首次揭示了人體免疫系統“剎車”分子PD-1的降解機制，以及該機制在腫瘤免疫反應中的功能。11月29日凌晨，國際頂尖學術期刊《自然》(Nature)在線發表了這項重要研究成果。

　　T細胞作為人體免疫系統的一部分，是機體健康的重要“守護者”，可以及時識別并清除體內突變細胞，防止腫瘤的發生。不過道高一尺魔高一丈，部分腫瘤細胞也會通過激活PD-1分子讓免疫系統“剎車”，從而躲避T細胞的殺傷，導致腫瘤的發生發展。在臨床上，阻斷PD-1通路的抗體藥物可以恢復病人自身的抗腫瘤免疫功能，達到治療腫瘤的目的。這類藥物目前已經取得巨大的成功，可以治療肺癌、肝癌、腎癌等10多種腫瘤。PD-1的發現者Tasuku Honjo由此獲得了2018年的諾貝爾生理與醫學獎。然而，PD-1為什么在腫瘤微環境中如此“活躍”這一重要科學問題還沒有得到很好的解釋。

　　許琛琦團隊一直致力于T細胞的功能調控研究，前期發現了T細胞關鍵受體TCR和CD28的活化機制以及膽固醇代謝對T細胞抗腫瘤功能的調控作用(Nature 2013, Nature 2016, Nature Structural & Molecular Biology 2017)。

　　在這項研究中，研究人員從一個新的角度去研究PD-1的調控機制。他們發現PD-1在正常的T細胞中存在一個快速降解過程，并且鑒定了其中起關鍵作用的蛋白質分子FBXO38。FBXO38可以給PD-1加上一種介導降解的標簽，有了降解標簽的PD-1會被送到細胞的回收場——蛋白酶體進行降解，由此保證PD-1維持正常水平，不影響T細胞功能的發揮。然而，在被腫瘤“包圍”的T細胞中，FBXO38“活躍”程度過低，可能導致PD-1不能被正常降解，T細胞因此“受困”于那些原本應該被降解的PD-1，抗腫瘤免疫反應被抑制。

　　進一步研究發現白介素2可以恢復FBXO38的“活躍”度，讓PD-1回歸“正常指標”，從而提高T細胞的抗腫瘤功能。白介素2已經是治療黑色素瘤和腎癌的臨床藥物，對PD-1的調控應該是其臨床效果背后的機制之一。“需要指出的是，白介素2由于副作用大沒能在臨床上廣泛應用。今后可以優化白介素2的劑型和用量，并且探索它與其它藥物聯合治療的前景。” 許琛琦研究員說。

　　許琛琦表示，這項研究闡明了重要藥物靶點PD-1的新調控機制，有助于研究人員更好地理解腫瘤免疫應答并設計新的腫瘤免疫治療方法。

　　該項研究主要由中科院生化與細胞所許琛琦研究組完成，博士研究生孟祥波和劉希偉為共同第一作者。在論文中做出貢獻的還有多個科研團隊，包括南方醫科大學楊巍教授，中山大學魏來教授、周鵬輝教授，復旦大學醫學院附屬中山醫院黃曉武教授，生化與細胞所劉小龍研究員和胡榮貴研究員以及美國MD Anderson癌癥中心孫少聰教授。經費支持來自國家自然科學基金委、中國科學院、上海市科委以及中組部萬人計劃。