中國學者Nature發文：發現新型抗真菌抗生素

多重耐藥致病真菌的全球傳播對人類健康構成了嚴重威脅，因此有必要發現具有獨特作用模式的抗真菌藥物。然而，由于已知化合物的高頻率重新發現和缺乏新的抗真菌藥物靶點，傳統的基于活性的篩選先前未描述的抗生素受到了阻礙。

多藥耐藥(MDR)真菌病原體引起的傳染病對人類健康構成嚴重威脅，特別是隨著免疫功能低下人群數量的增加以及農業、畜牧業和臨床環境中抗真菌抗生素的過度使用。耐多藥白色念珠菌在世界范圍內的出現是一個嚴重的問題，在某些情況下，它對所有四種主要類型的抗真菌藥物(即多烯類、唑類、棘白菌素和嘧啶類似物5-氟胞嘧啶)具有耐藥性，導致高死亡率和持續傳播。數百年來應對微生物感染的經驗表明，發現具有獨特作用模式的抗生素是對抗耐藥病原體的最有效方法。然而，尋找以前未知的抗真菌藥物面臨著挑戰，這些挑戰來自于確定的抗真菌靶標的缺乏和傳統活性導向的抗真菌藥物發現策略的效率降低。這些挑戰促使應用創新策略來發現具有獨特作用模式的抗真菌藥物，以對抗MDR真菌病原體。

微生物次級代謝產物歷來是抗菌化合物的豐富來源，臨床使用的抗生素中超過70%是微生物次級代謝產物及其衍生物。在自然界動態的種內競爭過程中，負責抗生素生產的基因，如編碼強效抗生素的基因，可能會不斷進化，使微生物能夠克服抗生素耐藥性的挑戰，并確保它們在生態位中的生存。參與抗生素生物合成的基因的進化可能產生具有不同結構和不同作用模式的增強抗生素。抗生素進化的概念已經在以前的努力中應用于解決MDR細菌感染，導致發現了macolacin、cilagicin和corbomycin。

該研究通過 基于系統發育的天然產物發現平臺，發現了一種很有前景的抗真菌候選藥物—mandimycin，它對多種 多重耐藥真菌病原體表現出強大且廣譜的殺菌活性。與已知的靶向麥角固醇的多烯大環內酯類抗生素不同，mandimycin 具有獨特的作用機制，它通過作用于真菌細胞膜中的多種磷脂，導致真菌細胞內必需離子的釋放，這使其能夠結合多個靶點，從而賦予其強大的抗真菌活性以及逃避耐藥性的能力。