調節人類骨骼變化的基因功能圖譜發布

　　日本京都大學人類生物學高級研究所等機構在最新一期《自然》發布了首張“人類骨骼基因開關”功能圖譜。這項研究把全基因組比對、軟骨細胞大規模平行報告分析與“人—大猿雜交細胞”結合，顯示了在人類演化中軟骨維持分子糖胺聚糖（GAG）顯著減少，為理解骨骼成型和人類為何更易患骨關節炎提供證據。

　　團隊此次用超過15000人的基因組對比139只大型類人猿，包括黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩和猩猩，篩選出僅沿人類譜系出現的約570萬個變化，其中約56.1萬處位于候選啟動子和增強子。再合成每處序列的人類型與祖先型，在培養軟骨細胞里作“大規模平行報告基因分析”（MPRA）——一種可同時測幾十萬段調控序列活性的方法，最終篩出約1.5萬個會切實改變基因活性的人類專屬變異。

　　為排除培養條件差異，團隊用人類和大猩猩的誘導多能干細胞融合成“跨物種雜交細胞”，再誘導為形成骨和軟骨的祖細胞。兩套染色體待在同一個細胞里，直接比較誰活躍誰沉默。結果最突出的通路是GAG相關基因。GAG是細胞外基質的主要成分，相當于軟骨里的保水海綿，含水還負責保持結構彈性。雜交細胞里，多條GAG基因在人類染色體上的活躍度低于大猩猩。

　　關節組織測量與細胞結果一致。團隊測了人類與其它大猿的肘部、膝部組織，其他大猿GAG含量波動不大，人類僅約為其1/4到1/3。他們據此判斷：人類一些增強子演化后降低了GAG相關基因表達，使軟骨保水支撐物質減少。這參與塑造了人類骨骼特征，也讓關節更不耐磨損，為骨關節炎高發提供了演化層面的線索。

　　團隊表示，該圖譜價值不限于骨頭，今后可用于腦、皮膚等組織，從細胞上找到“哪段DNA真正影響功能”的證據，也為人類專屬疾病風險研究提供新路徑。