談談腫瘤標志物那些事兒

作為一名有二十年工作經驗的檢驗人，在日常工作中經常會遇到以下問題：

1.在一些健康人體檢中，篩查出AFP或CEA輕度升高（超過正常值上限不到一倍），結果被檢者上網一查AFP：腫瘤標志物、肝癌相關；CEA：腫瘤標志物、與胰腺癌、膽管癌、胃癌相關……幾個大字赫然醒目，嚇出一身冷汗，以為自己得了癌癥。

2.一些非癌癥疾病入院的病人，在入院常規篩查中腫瘤標志物升高與臨床疾病不符，就會對我們的檢驗結果進行質疑……

下面我們來詳細解讀一下什么是腫瘤標志物及其臨床意義：

首先什么是腫瘤標志物（tumor markers，TM）？

腫瘤標志物是指在腫瘤發生和增殖的過程中，由腫瘤細胞合成、釋放或者是機體對腫瘤細胞反應而產生的一類物質，這些物質在血液、體液及組織中可檢測到，達到一定的水平時能提示某些腫瘤的存在。

腫瘤標志物檢測有什么用？

1．早期篩查與診斷。腫瘤標志物檢測能發現早期無癥狀腫瘤，可先于X線、超聲、CT、MRI或PET-CT等物理檢查。比如，我們國家70年代以后在上海等地，通過對大量人群的甲胎蛋白普查，曾檢出不少肝癌特別是小肝癌患者，使很多病人得到了及時手術切除的機會。

2. 出現腫瘤癥狀或可疑腫物后的鑒別診斷

3.  腫瘤生物特點和疾病階段的判斷

4．監測腫瘤的治療效果。用于隨訪及監測腫瘤復發轉移、預后評估。

腫瘤指標升高是不是肯定就有腫瘤了？

當然不是。腫瘤標志物檢測只能發現“嫌疑犯”而不能定罪！

腫瘤標志物不僅存在于惡性腫瘤中，也存在于良性腫瘤、胚胎組織、甚至正常組織中；腫瘤的診斷不能單獨依靠腫瘤標志物的檢查，需要由臨床檢查、影像檢查、內鏡檢查或手術探查等綜合判斷，而病理診斷是腫瘤診斷的“金標準”。

腫瘤標志物正常，是不是就排除了腫瘤？

答案仍然是否定的。有的腫瘤從始至終腫瘤標記物都不會升高，有的腫瘤標志物在早期正常，疾病發展到一定程度才會升高。腫瘤標志物種類很多，還有很多還在研究中，檢查不可能所有指標都查到。

如何正確認識腫瘤標志物？

1、影響腫瘤標志物升高的因素有很多，不光是腫瘤。

    如飲酒、吸煙、睡眠不佳、局部炎癥、血糖控制不佳，過度進補等。

    例如：糖尿病會增加癌癥的發生風險，血糖控制差的糖尿病患者也會出現   CA199、CEA等腫瘤標志物升高。

    再例如：研究顯示，長期進食燕窩這樣的補品容易刺激細胞過度分化，影響腫瘤標志物的升高。

    如果體檢發現腫瘤標志物升高，先回憶一下，最近是否存在這些應激因素。

    其次，影響檢測準確性的因素也很多結果可能出現假陽性

1）檢測技術與試劑。

腫瘤標志物的監測必須在同一分析系統上進行才有價值。將不同醫院檢測的腫瘤標志物數值進行對比沒有意義，所以建議患者“從一而終”，在同一家醫療機構進行腫瘤標志物的隨訪。

2）受標本采集、保存因素的影響。

例如，前列腺按摩、穿刺、導尿、射精和直腸鏡檢測后，PSA、PAP會升高；女性月經和孕期CA125和CA199升高，孕期AFP明顯升高。

血液標本采集后，應及時離心，保存于4℃冰箱中，24小時內進行檢測；如需在2至3個月內檢測，則應-20℃保存，以防反復凍融等等。

2、單個腫瘤標志物的參考價值較低，需結合其他腫瘤標志物或影像學檢查等；多個腫瘤標志物升高需引起重視，盡早篩查腫瘤。

3、腫瘤標志物需動態隨訪，一次性的結果參考價值較低，反復檢查，數值動態持續升高則需要引起重視。建議在同一家醫療機構進行隨訪。

4、大多數腫瘤標志物用于腫瘤術后或放化療后跟蹤隨訪更具有價值，在腫瘤早期篩查中作用尚小。

腫瘤標志物的臨床意義：

 １、AFP 甲胎蛋白

AFP通常由孕期的胎肝和卵黃囊產生，在肝癌高發地區、高危人群進行篩查有利于早期發現腫瘤。

高危因素：乙型肝炎或酒精性肝硬化、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、α1-抗胰蛋白酶缺乏、HBV活動復制者、HBV DNA高拷貝數者、具有肝細胞癌家族史者、男性大于40歲或女性大于50歲，需每6個月隨訪檢查AFP，病毒性肝炎肝硬化患者，需結合腹部超聲。

單次AFP檢測值升高可能是暫時，比如可能是因為慢性病毒性肝炎。AFP>20μg/L且持續增加者，即使腹部超聲檢查陰性，也須進一步檢查。

２、CEA 癌胚抗原

結腸癌復發與轉移的評估指標，在其他腫瘤中也有一定提示意義。

不推薦對健康人群進行結腸癌篩查。

NACB及EGTM專家均贊成將濃度值增高30%作為具有陽性意義的界定。但該增高的濃度需在1個月內復查確認，如第2次CEA檢測仍存在明顯升高，則應繼續進行其他確證檢查。

３、SCC 鱗狀細胞癌抗原

應用于鱗狀上皮源性腫瘤，包括宮頸、食管、頭頸、肺等。

血清SCC水平增高強烈提示NSCLC的存在，尤其是鱗狀細胞肺癌。

腎功能衰竭的患者、標本被皮膚或唾液污染、患有腳氣、皮癬等皮膚疾病時可能出現假陽性升高。

４、NSE 神經元特異性烯醇化酶

血清NSE水平的升高可提示小細胞肺癌（SCLC）的存在。

SCLC的系統性治療中，可監測NSE水平以反映患者對治療的應答情況和疾病的進展情況。

５、總前列腺特異性抗原（TPSA）

PSA是前列腺癌的特異性標志物，也是目前公認的唯一具有器官特異性腫瘤標志物。血清TPSA升高一般提示前列腺存在病變（前列腺炎、良性增生或癌癥）。血清PSA是檢測和早期發現前列腺癌最重要的指標之一，血清TPSA定量的陽性臨界值為大于10μg/L，前列腺癌的診斷特異性達90％-97％。TPSA也可用于高危人群前列腺癌的篩選與早期診斷，是第一個由美國癌癥協會推薦用于篩查50歲以上男性前列腺癌的腫瘤標志物。

TPSA測定還可用于監測前列腺癌患者或接受激素治療患者的病情及療效，90%前列腺癌術后患者的血清TPSA值可降至不能檢出的痕量水平，若術后血清TPSA值升高，提示有殘存腫瘤。放療后療效顯著者，50％以上患者在2個月內血清TPSA降至正常。

正常參考值：0～4.0 ng/ml

6、游離前列腺特異性抗原（FPSA）

單項的血清總PSA（TPSA）測定不能明確鑒別前列腺癌和良性的前列腺增生，主要是因為在濃度2-20ng/ml范圍內，二組病人有交叉。而FPSA/TPSA不受此因素及年齡的影響，通過FPSA/TPSA比值達到鑒別前列腺癌或良性的前列腺增生的目的。前列腺癌患者的FPSA/TPSA比值明顯偏低，良性的前列腺增生患者的FPSA/TPSA比值顯著增高。FPSA/TPSA界限指定為0.15，低于該值高度懷疑前列腺癌，其診斷敏感性為90.9%，特異性為87.5%，準確性為88.6%，明顯優于TPSA單獨測定。

FPSA檢測主要適用于未經治療、TPSA值為2-20ng/ml病人，當TPSA值低于2ng/ml或高于20ng/ml時，FPSA/TPSA比值并不能用于鑒別前列腺癌和良性的前列腺增生。

正常參考值：0～0.934 ng/ml FPSA/TPSA：> 0.15

7、CA125 癌抗原125

CA125存在于上皮卵巢癌組織和病人血清中，是研究最多的卵巢癌標記物，在早期篩查、診斷、治療及預后的應用研究均有重要意義。CA125對卵巢上皮癌的敏感性可達約70%。其他非卵巢惡性腫瘤（宮頸癌、宮體癌、子宮內膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、結/直腸癌、乳腺癌）也有一定的陽性率。良性婦科病（盆腔炎、卵巢囊腫等）和早期妊娠可出現不同程度的血清CA125含量升高。

8、CA15-3 癌抗原15-3

CA15-3可作為乳腺癌輔助診斷，術后隨訪和轉移復發的指標。對早期乳腺癌的敏感性較低（60%），晚期的敏感性為80%，轉移性乳腺癌的陽性率較高（80%）。其他惡性腫瘤也有一定的陽性率，如：肺癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、原發性肝癌等。

9、CA19-9 糖類抗原19-9
CA19-9是一種與胃腸道癌相關的糖類抗原，通常分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸及正常成年人胰腺、膽管上皮等處。檢測患者血清CA19-9可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標，對監測病情變化和復發有很大意義。胃癌、結/直腸癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。良性疾患時如胰腺炎、膽囊炎和肝硬化，CA199濃度也可增高，但往往呈現“一過性”，且濃度一般不會超過120U/ml。

10、CA50 癌抗原50

CA50是胰腺和結、直腸癌的標志物，是最常用的糖類抗原腫瘤標志物，因其廣泛存在胰腺、膽囊、肝、胃、結直腸、膀胱、子宮，它的腫瘤識別譜比CA19-9廣，因此它又是一種普遍的腫瘤標志相關抗原，而不是特指某個器官的腫瘤標志物。CA50在多種惡性腫瘤中可檢出不同的陽性率，對胰腺癌和膽囊癌的陽性檢出率居首位，占94.4%；其它依次為肝癌（88%）、卵巢與子宮癌(88%)和惡性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、膽囊癌等腫瘤的早期診斷，對肝癌、胃癌、結直腸癌及卵巢腫瘤診斷亦有較高價值。

11、CA242 糖類抗原242

CA242是與胰腺癌、胃癌、大腸癌相關的糖脂類抗原。血清CA242用于胰腺癌，大腸癌的輔助診斷，有較好的敏感性（80%）和特異性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可見升高。

12、CA72-4 胃癌相關抗原

CA72-4是目前診斷胃癌的最佳腫瘤標志物之一，對胃癌具有較高的特異性，其敏感性可達28-80%，若與CA19-9及CEA聯合檢測可以監測70％以上的胃癌。CA72-4水平與胃癌的分期有明顯的相關性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，對伴有轉移的胃癌病人，CA72-4的陽性率更遠遠高于非轉移者。CA72-4水平在術后可迅速下降至正常。在70%的復發病例中，CA72-4濃度首先升高。與其它標志物相比，CA72-4最主要的優勢是其對良性病變的鑒別診斷有極高的特異性，在眾多的良性胃病患者中，其檢出率僅0.7％。結/直腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的陽性率。

13、Ferr 鐵蛋白

鐵蛋白升高可見于下列腫瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、結腸癌、肝癌和前列腺癌。檢測鐵蛋白對肝臟轉移性腫瘤有診斷價值，76%的肝轉移病人鐵蛋白含量高于400μg/L，當肝癌時，AFP測定值較低的情況下，可用鐵蛋白測定值補充，以提高診斷率。在色素沉著、炎癥、肝炎時鐵蛋白也會升高。升高的原因可能是由于細胞壞死，紅細胞生成被阻斷或腫瘤組織中合成增多。

14、Cyfra21-1 細胞角蛋白19

Cyfra21-1是細胞角蛋白-19的可溶性片段。Cyfra21-1是非小細胞肺癌，特別是肺鱗癌的首選標志物。與CEA和NSE聯合檢測對肺癌的鑒別診斷，病情監測有重要價值。Cyfra21-1對乳腺癌，膀胱癌，卵巢癌也是很好的輔助診斷和治療監測指標。

15、NMP-22 核基質蛋白-22

NMP-22(Nuclear Matrix Protein-22)是細胞核骨架的組成成分。與細胞的DNA復制、RNA合成、基因表達調控、激素結合等密切相關。膀胱癌時大量腫瘤細胞凋亡并將NMP22釋放入尿，尿中NMP22可增高25倍。以10kU/mL為臨界值，對膀胱癌診斷的敏感度為70%，特異度78.5%。對浸潤性膀胱癌診斷的敏感度為100% 。

16 、AFU α-L-巖藻糖苷酶

AFU是對原發性肝細胞性肝癌檢測的又一敏感、特異的新標志物。原發性肝癌患者血清AFU活力顯著高于其它各類疾患（包括良、惡性腫瘤）。血清AFU活性動態曲線對判斷肝癌治療效果、估計預后和預報復發有著極其重要的意義，甚至優于AFP。但是，值得提出的是，血清AFU活力測定在某些轉移性肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢或子宮癌之間有一些重疊，甚至在某些非腫瘤性疾患如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血等也有輕度升高，在使用AFU時應與AFP同時測定，可提高原發性肝癌的診斷率，有較好的互補作用。

17、人絨毛膜促性腺激素HCG

人絨毛膜促性腺激素是由胎盤的滋養層細胞分泌的一種糖蛋白，由合體滋養細胞合成。HCG的檢查對早期妊娠診斷有重要意義，對與妊娠相關疾病、滋養細胞腫瘤等疾病的診斷、鑒別和病程觀察等有一定價值。

滋養細胞腫瘤診斷與治療監測：