三陰性乳腺癌（TNBC）有著轉移率高、預后差、患者生存率低等特征，是最兇險的乳腺癌亞型，其缺乏雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），以及人表皮生長因子受體2（HER2）這幾個乳腺癌治療靶點，也因此得名。
盡管大約30%的TNBC病例表現為HER2低表達并對抗HER2療法有反應，但化療仍然是標準療法的主要組成部分。紫杉醇是早期或轉移性TNBC患者的主要化療方案。紫杉醇與免疫檢查點抑制劑（ICI）的聯合療法顯著延長了晚期TNBC患者的生存期。然而，TNBC患者在接受含有紫杉醇的方案治療后約5-7個月內，耐藥性就會出現，導致腫瘤迅速進展和預后不良。
因此，識別三陰性乳腺癌（TNBC）的新的治療靶點以消除紫杉醇耐藥是亟待解決的未滿足的臨床需求。
中國科學院杭州醫學研究所/浙江省腫瘤醫院譚蔚泓院士、吳芩研究員、魏永研究員等在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上發表了題為：A chemical screen identifies PRMT5 as a therapeutic vulnerability for paclitaxel-resistant triple-negative breast cancer 的研究論文。
該研究通過表觀遺傳化學探針篩選技術發現，PRMT5是紫杉醇耐藥的三陰性乳腺癌的治療新靶點，為克服紫杉醇耐藥性和改善三陰性乳腺癌患者的生存帶來了新希望。
紫杉醇能夠穩定細胞中的微管，防止其解聚，并破壞細胞分裂過程中微管裝配和解聚的正常動態平衡。這種破壞最終會導致快速分裂細胞的細胞周期停滯和細胞凋亡，因此，紫杉醇成為治療包括乳腺癌在內的各種癌癥的有效化療藥物。
然而，最近有研究提出了一個新觀點——臨床劑量的紫杉醇可能不足以完全防止微管解聚。相反，它可能誘導癌細胞形成多極紡錘體，導致異常的細胞分裂和隨后的細胞死亡。此外，染色質變異對轉座元件表達的抑制與紫杉醇耐藥性乳腺癌有關，通過表觀遺傳方式抑制病毒模擬反應，促進腫瘤生長。上述這些發現揭示了紫杉醇耐藥性的復雜機制，并提示了對表觀遺傳調控因子的潛在脆弱性。然而，系統地識別能夠克服這種耐藥性的表觀遺傳治療靶點仍然是一個尚未解決的問題。
在這項最新研究中，研究團隊使用表觀遺傳化學探針篩選技術發現，對紫杉醇耐藥性TNBC細胞對蛋白質精氨酸甲基轉移酶（PRMT）抑制劑具有獲得性敏感性。對TNBC細胞系和患者臨床樣本的分析表明，耐藥性細胞通過穩定有絲分裂染色體組裝來逃逸紫杉醇的殺傷作用。
從基因層面或使用藥物抑制PRMT5，可改變RNA剪接，特別是aurora激酶B（AURKB）的內含子保留，導致蛋白質表達減少，最終導致耐藥細胞特異性發生有絲分裂災變（Mitotic Catastrophe）。此外，I型PRMT抑制劑與PRMT5抑制劑具有協同作用，通過增強AURKB介導的有絲分裂信號通路的擾動，進一步促進染色質不穩定，從而抑制紫杉醇耐藥腫瘤的生長。這些發現在永生化細胞系、紫杉醇耐藥的三陰性乳腺癌患者來源的異種移植物（PDX）模型和臨床樣本中得到驗證，為靶向PRMT治療紫杉醇耐藥TNBC提供了理論依據。
總的來說，這項研究表明，靶向調節RNA剪接和染色質不穩定的PRMT（蛋白質精氨酸甲基轉移酶）是克服紫杉醇耐藥性和改善三陰性乳腺癌（TNBC）患者生存的有希望的方法。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(24)00323-4