賀建奎敲掉的CCR5基因有啥作用？

　　CytoDyn是一家專注于開發新型人源化CCR5單克隆抗體leronlimab（PRO140）用于多種治療適應癥的生物技術公司。近日，CytoDyn公司公布了leronlimab治療轉移性乳腺癌動物研究的結果：在小鼠異種移植癌癥模型中，leronlimab用藥6周將人類乳腺癌轉移率降低了98%以上。基于這些結果，CytoDyn公司最近宣布了將臨床前動物研究擴展至8種癌癥適應癥的計劃，這部分原因是該公司首席醫療官兼副董事長Richard G.Pestell博士的先前的研究表明，CCR5抑制可能會破壞信號轉導，并最終破壞CCR5+循環腫瘤細胞（CTC）的擴散。

　　在Pestell博士的研究實驗室，對使用輝瑞公司的HIV藥物maraviroc治療乳腺癌和前列腺癌小鼠模型進行了臨床前研究。使用這些CCR5抑制劑的結果非常令人鼓舞，這最終啟發Pestell博士設計了將leronlimab應用于轉移小鼠模型的實驗。這項在小鼠中應用leronlimab（PRO140）的臨床前研究結果表明，在研究的6周內，乳腺癌轉移率降低了98%以上。小鼠異種移植模型設計用于模擬人類乳腺癌轉移。在小鼠模型中6周內腫瘤轉移減少98%以上的結果，讓CytoDyn公司人leronlimab在人體開發中的潛力持樂觀態度。小鼠6周研究的時間等效性，在人類中可能長達6年。

　　Cytodyn總裁兼首席執行官Nader Pourhassan博士表示，“這些積極的臨床前結果令人非常鼓舞，它為世界各地癌癥患者未來的治療選擇提供了新的希望。如果使用leronlimab的Cytodyn公司小鼠異種移植乳腺癌轉移研究與人類相關（正如在德國開展的一項試驗中輝瑞藥物maraviroc在結腸癌中所做的那樣），這將為乳腺癌的治療方案提供新的可能性。這種新的治療方案對于經常經歷致命轉移的晚期癌癥患者來說將是一個好消息。目前，我們正在開展leronlimab治療三陰性乳腺癌（TNBC）的一項Ib/II期臨床研究，預計未來幾個月內獲得中期。如果中期結果是積極的，我們將立即申請突破性藥物資格（BTD）。”

　　leronlimab（PRO140）是一種人源化IgG4單克隆抗體，可靶向阻斷趨化因子受體5（CCR5），這是一種細胞受體，在HIV感染、腫瘤轉移和免疫信號轉導中發揮多種作用：

　　（1）治療HIV/AIDS方面：leronlimab屬于名為病毒進入抑制劑的新一類療法，可掩蓋CCR5，通過阻斷主要的HIV（R5）亞型進入健康T細胞來保護這些細胞免受病毒感染。與此同時，leronlimab似乎不會干擾CCR5在介導免疫反應方面的正常功能。來自7項臨床研究的數據顯示，leronlimab在每一項研究中都能顯著降低或控制患者的HIV病毒載量。一項IIb期研究顯示，leronlimab單藥療法可防止HIV病毒逃逸，部分接受leronlimab治療的患者病毒抑制時間超過4年。在美國，FDA已授予leronlimab治療HIV感染的快速通道資格。CytoDyn公司已成功完成了一項leronlimab聯合標準抗逆轉錄病毒療法用于既往已接受治療的HIV感染者的關鍵III期研究，并計劃在2019年上半年完成生物制品許可申請（BLA）的提交。該公司也正在開展另一項III期研究，將leronlimab作為一種每周一次的單藥療法，用于HIV感染者的治療。與目前使用的HIV藥物相比，leronlimab似乎是一種強大的抗病毒藥物，潛在副作用更少，給藥頻率更低。

　　（2）治療癌癥方面：有研究表明，CCR5在腫瘤侵襲和轉移方面發揮著中心作用，并且CCR5表達增加是乳腺癌疾病狀態的一個指標。此外，研究人員已經證明，在實驗室和動物模型中，阻斷CCR5的藥物可以阻斷侵襲性乳腺癌和前列腺癌的腫瘤轉移。Cytodyn公司正在開展額外的研究，探索leronlimab治療癌癥的潛力。2018年11月底，該公司獲FDA批準，啟動了leronlimab治療轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）的Ib/II期人體臨床研究。

　　（3）免疫信號轉導方面：CCR5受體在調制免疫細胞向炎癥部位的轉移中也發揮著核心作用，對急性移植物抗宿主病（aGVHD）和其他炎癥疾病的發展至關重要。臨床研究表明，使用化學抑制劑阻斷CCR5可減少aGvHD的臨床影響，而不會顯著影響已移植骨髓干細胞的植入。目前，CytoDyn公司正在開展leronlimab的一項II期臨床研究，進一步支持一個觀點：即植入細胞上CCR5受體對aGvHD的發展至關重要，以及阻斷該受體識別特定的免疫信號分子是緩解aGvHD的可行方法。在美國，FDA已授予leronlimab預防GvHD的孤兒藥資格。