賀林、張學軍：中國GWAS發展現狀、意義、挑戰及展望

　　大部分常見疾病和遺傳性狀受多基因和環境因素的相互作用所影響。近年來，人類疾病遺傳性定量分析主要依賴于利用GWAS來識別常見的變異體，通過GWAS分析許多新的易感基因特定生物學通路得到確定。截止2016年5月，已開展的GWAS研究共有2437項，確定了16617種疾病相關的SNP（單核苷酸多態性）。近年來，GWAS研究確定了中國人群的多個多態性位點，這為精準醫學和復雜疾病的個性臨床管理奠定了科學基礎。賀林院士和張學軍教授等在新綜述中簡要地總結了當前的遺傳學研究，并討論了GWAS研究的意義和面臨的挑戰。

　　GWAS在中國

　　近年來，針對中國人群的GWAS研究顯著增多，作者認為主要由以下三個因素所致：

　　首先，中國是全球人口最多的國家，擁有龐大的醫療系統和醫療團隊來為數百萬名患者服務，以家庭為基礎的社會結構有利于獲取家族的遺傳史。

　　其次，中國科學家參與了多項國際級基因組研究項目，包括人類基因組計劃、國際HapMap計劃以及千人基因組計劃等，中國在這些國際合作中培養了大量的人才，也儲備了多種國際先進技術，促進了GWAS在國內的發展與應用。

　　第三，中國醫療保健體系的變化導致了人民生活方式的改變和人口老齡化爆炸性增加，一些慢性疾病如冠心病、精神障礙、糖尿病、癌癥以及高血壓等發病率也逐漸增加。因此，確定遺傳易感因素和了解疾病的發病機制迫在眉睫，GWAS能為疾病的發展機制、診斷和治療提供新的見解，所以這也是時代所需。

　　目前，中國已報道的GWAS研究超過30項，作者認為這些針對中國人群的GWAS研究對了解常見疾病的性狀和遺傳基礎有顯著貢獻，揭示了中國人群特有的一些易感位點，從而突出了中國不同名族群體之間的遺傳異質性。

　　展望

　　盡管GWAS不斷被應用，但仍面臨一些挑戰，作者對GWAS的局限性進行了總結和展望。

　　盡管能識別與疾病相關的多個SNP，GWAS也只能揭示復雜疾病相關遺傳因素的一小部分。由于基因-基因、基因-環境之間的相互作用以及低頻、罕見變異或其他變異的存在，遺傳性缺失在GWAS研究中很明顯。

　　新技術的發展，例如全基因組和外顯子測序能夠提供更多的遺傳信號。雖然GWAS研究已經確定了與多種復雜疾病相關的SNP，這些SNP大多數位于非編碼區，并作為同個單體域中所有SNP的標志，但位于高度連鎖不平衡區域中的其他SNP也可能在疾病中發揮關鍵作用。因此僅僅根據GWAS結果來理解或預測疾病風險是不足的。

　　許多復雜疾病由多種基因突變引起，其中每一個基因對發病機制都有一定的影響，因此，測序新技術的發展以及成本的不斷下降，使通過易感基因的大規模測序來確定疾病遺傳因素成為了可能。

　　然而，仍有一些重要的問題需要考慮：雖然基因組測序可以發現一些與疾病相關的新變異，但這些變異的功能也許是次要的或是孤立的；基因測序并不能直接反映疾病發展過程中蛋白質的變化，尤其是外顯子測序。基于此，確定易感基因的本質仍需進行功能性研究。因此基于轉錄組和蛋白質組的大樣本GWAS研究仍然十分有價值。

　　大規模基因型-表型的研究應包含遺傳關聯研究，然而，目前大多數的GWAS研究未將這種關聯性聯系起來，這可能是由于臨床表型數據的收集需要大量的時間和人力，另外一個因素可能是疾病存在動態過程，基因型和表型的實際關聯可能會隨疾病的發展發生變化。

　　作者指出，為了解決這些問題，我們應該收集詳細的臨床資料和后續的隨訪資料；此外，環境效應在疾病的發生過程中也起到舉足輕重的作用，應納入研究中。GWAS數據從根本上為疾病的個性化診斷和治療提供了與基因相關的基本信息，中國研究者應考慮建立GWAS數據庫/聯盟，利用GWAS來了解中國人群的基因組序列變異模式。

　　總結

　　GWAS是確定復雜疾病易感基因/位點的有效研究策略，為復雜疾病的研究指明了方向，為實現個性化診斷、預后和治療奠定了堅實的基礎，為新生物學提供豐富的見解，促進了人類遺傳學和基因組學研究的發展。

　　作者表示，雖然GWAS為復雜疾病的遺傳基礎提供了重要線索，但所得結果仍需進一步研究，例如精細定位易感位點以及對風險基因進行功能性研究。此外，二代及三代測序技術對探索功能性變異來說是必要的。

　　最后作者指出，短期內面臨的主要挑戰是如何將GWAS研究中確定的SNP轉換至復雜疾病的致病分子機制，未來的研究新趨勢是將遺傳學、表觀遺傳學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學以及臨床中間表型整合到GWAS研究中，這將顯著有利于人們對發病機制的理解，進一步推動精準醫療的發展。