基因療法可以逆轉罕見的遺傳性DOOR綜合征

　　幾十年來，人們對癌癥和心臟病等常見疾病進行了大量研究，這些疾病的治療方法因此得到了極大的推進。

　　然而，有許多疾病只影響少數人。這些疾病常常不受關注，相關研究也很少。其中包括很多罕見的遺傳性疾病，例如DOOR綜合征，這種疾病在加拿大和中東較為常見。

　　“對于一些遺傳性的罕見病，目前尚無治愈方法。然而，基因治療是一種可能的解決方案，我們現在正在使用基因治療測試各種策略。”挪威科技大學臨床和分子醫學系教授Magnar Bj?r?s說道。他在挪威科技大學和奧斯陸大學醫院建立了一個研究團隊，對罕見遺傳性疾病進行基礎研究，長期目標是尋找新的療法。

腦細胞的患病結局

　　DOOR綜合征是一種目前尚無藥物或治療方法的罕見疾病。

　　這是一種涉及多種異常的先天性疾病。DOOR是該疾病主要特征的縮寫：聽力受損、甲基發育異常（指甲短小或缺失）、骨發育異常（手足短小）以及發育遲緩和智力障礙（以前稱為智力低下）。

　　DOOR綜合征是遺傳性的，是由OXR1（氧化抵抗基因1）基因中缺乏一種特定蛋白質引起的。

　　“由于缺乏這種蛋白質，腦細胞無法正常發育。結局就是腦細胞要么功能失調，要么死亡。”Magnar Bj?r?s說道。

　　為了探究是否有方法避免這種情況發生，Bj?r?s團隊在他們實驗室培養的微型大腦中進行了測試。

從皮膚細胞到微型器官

　　自2018年以來，Bj?r?s團隊一直致力于培育微型大腦、微型肺和微型眼睛等微型器官。科學家們利用這些微型器官來測試藥物和基因療法的療效。

　　為了培養用于DOOR綜合征研究的大腦，研究團隊需要獲得DOOR患者自身的細胞。

　　加拿大和中東已經登記了許多DOOR綜合征病例，研究團隊正在進行的研究是基于挪威DOOR綜合征患者的皮膚細胞開展的。

　　“在實驗室里，我們已將皮膚細胞轉化為胚胎細胞。我們逆轉了皮膚細胞的發育，使它們回到胎兒階段，變得像人類最早形成的細胞一樣，然后我們使用這些干細胞來制造微型大腦。”Bj?r?s說。

　　科學家們利用DOOR綜合征患者的皮膚細胞，在微型大腦中重現了這種疾病。接著他們可以使用微型大腦來測試疾病的治療方法。開發微型大腦的過程需要幾個月，時間和經濟成本都較為高昂。

激發缺失的蛋白質

　　這項工作讓科學家們深入了解了患者患病的原因，從而為治療策略提供了新思路。基因療法是一種潛在的治療方法，可以使腦細胞開始生成缺失的蛋白質。

　　“作為已發表內容的后續研究，我們現在正在測試基于病毒的基因療法。”Bj?r?s說：“我們在實驗室創造了一種無害的病毒，然后將健康的OXR1基因放入該病毒的基因組中，該基因能夠產生DOOR綜合征患者腦細胞所缺乏的蛋白質。”在這一過程中，病毒被用作向腦細胞傳遞蛋白質生成信息的信使。

疾病逆轉成為可能

　　然后，研究人員將這種病毒注射到DOOR患者細胞培養出的微型大腦中。

　　“病毒被吸收到大腦和腦細胞中，細胞便可以生成缺失的蛋白質。如果這種蛋白質能夠過量生成，它就有助于阻止疾病，甚至可以逆轉疾病。為了治療DOOR綜合征，患者需要在很早的階段就開始進行基因治療，可能是疾病的第一個癥狀出現后就開始治療，”Bj?r?s表示道。

　　過去20年以來，基因治療研究取得了長足的發展。2007年，科學界只開展了一項基因治療臨床試驗。如今，已經有數千項涉及基因治療的臨床試驗在進行之中。

有望治療其他疾病

　　該研究不僅為DOOR綜合征患者的治療提供了新的知識和思路，也為其他疾病的治療開啟了全新的可能。

　　“令人特別感興趣的是，讓DOOR綜合征患者生成自身缺乏的OXR1蛋白的這種基因治療方法還具有治療其他疾病潛力，”Bj?r?s。

　　OXR1蛋白可以減少炎癥，炎癥是大多數大腦退行性疾病的特征，例如兒童癡呆癥、阿爾茨海默癥、肌萎縮側索硬化癥和帕金森癥。

大腦研究進行時

　　微型大腦已被用來研究大腦發育，科學家們創造了大腦的不同部分來控制不同的功能，如記憶、學習、運動技能、體液平衡、激素平衡和溫度控制。

　　人類模型首次驗證了OXR1在大腦空間和時間發育過程中能夠促進蛋白質甲基化。蛋白質甲基化是控制基因表達的幾個重要化學過程之一。