超聲控制的細胞“生物炸彈”精準攻擊腫瘤

在抗擊癌癥的長期戰斗中，科研人員一直在追求一種理想的治療方法，既能夠精準消滅腫瘤細胞，又不損害健康組織。

華東師范大學生命科學學院、上海市調控生物學重點實驗室教授葉海峰團隊近期的一項研究成果讓人們離實現這一目標更近了一步。他們提出了一種創新的腫瘤治療手段——利用超聲波控制的細胞“生物炸彈”，對腫瘤發起精準攻擊。4月11日，相關成果發表于Cell Reports Medicine。

隨著合成生物學技術的飛速發展，一種智能微生物遞送系統應運而生，為癌癥等疾病的精準治療帶來新希望。這些智能微生物如同微型藥物工廠，能夠針對人體內的炎癥、感染和腫瘤等特定狀況，感應預設的信號輸入，并精確地作出響應。

值得一提的是，一些微生物對腫瘤組織具有天然親和力，可在低氧、高酸、免疫抑制的腫瘤微環境中趨向定殖，并具有天然的抑制腫瘤效果，因此成為抗腫瘤藥物遞送的理想載體。然而，現有技術中，藥物蛋白的表達往往是持續不斷的，這不僅可能抑制微生物自身的生長，還可能對人體健康組織造成不良影響。此外，傳統的藥物遞送方法缺乏精確控制，難以達到精準醫療的要求。

對此，葉海峰團隊在最新研究中提出了解決方案，采用了一種新戰術——聲遺傳學，即利用超聲波控制細胞行為。

作為一種廣泛應用于臨床診斷與治療的安全手段，超聲波在這項研究中被賦予了新使命。研究人員巧妙利用超聲波的非侵入性、深層組織穿透性以及時空特異性特點，開發了一種超聲調控的基因表達系統（SINGER）。該系統依賴于一種溫敏型轉錄抑制因子TlpA39，能夠響應超聲波引發的微小溫度變化，精準啟動特定基因的表達。

他們還展示了一種新型的聲遺傳學控制的定制化細菌，在超聲波的刺激下，攜帶SINGER系統的工程細菌能夠局部升溫到39攝氏度，精確啟動特定基因的高效表達。這意味著，超聲波能夠讓工程細菌“聽話”地在恰當的時機和地點分泌治療蛋白，實現對腫瘤治療藥物表達和釋放的精準控制。這種時空可控的調控機制確保了治療效果直接針對腫瘤細胞，同時最大程度地保護了健康細胞不受傷害。

工程細菌通過瘤內注射或靜脈注射的方式遞送到體內，可以選擇性地在腫瘤缺氧和壞死區域定殖與增殖。在超聲波的精確控制下，這些“生物炸彈”在腫瘤內部被激活，原位表達釋放出治療藥物，有效抑制腫瘤的生長，甚至能夠徹底清除腫瘤。

超聲波刺激工程細菌在腫瘤組織內局部產生并釋放治療蛋白抗腫瘤的作用過程示意圖。課題組供圖

在多種小鼠腫瘤模型中，這種超聲調控的工程細菌展現出了顯著的抗腫瘤效果。通過瘤內直接注射或血液輸送，工程細菌能夠精確定位到腫瘤區域，并在超聲波的誘導下，在腫瘤核心區域釋放能夠誘導腫瘤細胞凋亡的Azurin蛋白等強效抗癌蛋白，直接殺傷腫瘤細胞。此外，研究人員還探索了聯合使用Azurin和免疫檢查點抑制劑PD-L1 nb的治療策略，發現該策略不僅引發了腫瘤細胞的凋亡，還激活了身體的免疫系統，從而達到了雙重抗癌效果。

SINGER系統的開發不僅為癌癥治療提供了新思路，其高度的模塊化和兼容性也使得這項技術有望應用于多種疾病的治療。將來人們或許能利用這種超聲控制的微生物療法治療代謝性疾病、炎癥性疾病或感染性疾病，為患者提供更加個性化、非侵入性的治療方案。

盡管當前技術仍面臨著向深部或轉移性腫瘤更精確遞送的挑戰，但隨著研究的深入和相關技術的完善，超聲控制的工程細菌療法有望開辟精準醫療的新天地，為患者提供更精準、更安全的治療選擇。在不久的將來，超聲控制的細胞“生物炸彈”有望成為抗擊腫瘤的有力武器，為廣大癌癥患者帶來新的曙光。

華東師范大學2023屆博士畢業生高天、2022級博士研究生牛靈雪和2023屆博士畢業生武鑫為論文共同第一作者。葉海峰和華東師范大學生命科學學院副研究員管寧子為論文共同通訊作者。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101513