超小分子Edaravone顯示ALS療效

　　【新聞事件】：在日前正在舉行的美國神經學年會上Mitsubishi Tanabe公布了其ALS藥物Edaravone的一個三期臨床試驗結果。在標準療法基礎上加入Edaravone顯著改善ALS患者綜合功能指標ALSFRS-R（-5.0對-7.5），同時也改善運動、呼吸等局部功能。Edaravone已經在韓國日本批準用于ALS，去年10月申請在美國上市，今年6月之前有望批準。

　　【藥源解析】：ALS全稱叫“肌肉萎縮性側面硬化病”，也稱Lou Gehrig氏病，因為30年代美國紐約洋基棒球隊著名選手Lou Gehrig死于這個病。2014年風行一時的冰桶挑戰讓更多人知道了ALS，但ALS新藥發現依然緩慢。美國目前只有riluzole這一個上市藥物，能增加~10%的一年生存機會。

　　ALS的發病機理未知，動物模型十分不可靠，所以這個病的新藥開發很難。過去10年大約只有十幾個藥物進入臨床，基本全軍覆沒。走的最遠的是百建艾迪的dexpramipexole，2013年初在三期臨床失敗。Edaravone號稱是游離基清除劑，但分子機理未知。Edaravone最早作為中風藥物開發，后來擴展到ALS。第一個三期臨床失敗，今天公布的是癥狀較輕患者。這個臨床是日本人群，Edaravone并沒有在美國IND和開展臨床試驗，所以如果批準將是比較特殊的情況（和Marathon的DMD藥物Emflaza情況類似）。

　　Edaravone的另一個特殊性質是其分子結構。這個化合物分子十分簡單，分子量只有174，可以算作是超小分子藥物。現在有幾十個分子量小于200的FDA批準藥物，這類藥物因為官能團數目有限不大可能與任何靶點有較高結合能，所以通常靶點未知。靶點未知又沒有可靠動物模型，這類藥物發現就更加困難。當然動物模型預測性差不是超小分子藥物才面臨的難題，多數神經系統藥物、甚至現在最火熱的腫瘤免疫療法也面臨同樣問題。

　　這種臨床前缺乏可靠評價體系的藥物可以算是有D無R，這要求廠家冒更大的臨床風險。只有潛在回報較大如沒有任何標準療法的罕見病或真正顛覆性藥物如免疫療法才可以適當采用這個模式。這個模式擴大化對廠家的長期生存是個威脅，因為新藥的未知因素已經很多、成功率已經很低。沒有臨床前適當去風險的機會主義不可持續。