轉硫途徑是半胱氨酸匱乏時維持細胞生長的關鍵

　　2019年10月10日，紀念斯隆·凱特琳癌癥中心主席、美國科學院院士Craig B. Thompson教授帶領的團隊在Cell Metabolism發表題為“Transsulfuration Activity Can Support Cell Growth upon Extracellular Cysteine Limitation”的長文，通過研究癌細胞中轉硫途徑的調控及其在維持半胱氨酸水平中的作用，揭示了增殖細胞能夠利用轉硫反應介導的半胱氨酸生物合成途徑來維持半胱氨酸的供應，并在細胞外半胱氨酸受限的腫瘤微環境中維持細胞的生長，這種半胱氨酸生物合成機制是腫瘤發生和發展過程中所必需的。

　　作者推測蛋氨酸循環介導的同型半胱氨酸的產生可能是限制轉硫途徑產生足夠半胱氨酸的關鍵因素。通過操縱蛋氨酸循環有關組分的表達，作者發現甲基化反應轉化S-腺苷甲硫氨酸(SAM)到S-腺苷-L-高半胱氨酸（SAH）限制了同型半胱氨酸的生產，從而限制了通過轉硫途徑生產半胱氨酸的速率，甲基轉移酶GNMT在這其中發揮了關鍵作用。此外，GNMT也能通過抑制核因子-E2相關因子2（NRF2）的積累及降低活性氧（ROS）水平使細胞氧化壓力恢復正常。在半胱氨酸缺失的條件下，增強轉硫活性能夠使得胞內谷胱甘肽（GSH）水平恢復，并且促進細胞生長。隨后，作者利用移植腫瘤的免疫缺陷小鼠模型，證明了半胱氨酸水平限制了體內腫瘤的生長，而增強轉硫活性則促進腫瘤生長。當培養基中半胱氨酸水平降低時，胱硫醚β合成酶（CBS）敲除細胞出現生長缺陷，而且隨著細胞外半胱氨酸濃度的降低，CBS敲除細胞的生長缺陷程度更加明顯，而xCT的表達并不足以在胞外半胱氨酸限制條件下恢復生長缺陷表型。此外，體內移植腫瘤實驗同樣證明由CBS缺陷型腫瘤的生長受到抑制，且腫瘤內醚硫酸和GSH的水平降低。上述實驗證明，轉硫途徑在維持GSH水平和氧化還原平衡過程中必不可少，且在促進腫瘤細胞增殖中起重要作用。另外，由于GNMT是受雄激素受體（Androgen receptor）調控的下游基因，GNMT在許多前列腺癌癥中有過量的表達。當細胞外半胱氨酸水平受限時，轉硫途徑決定了前列腺癌細胞的增殖；而GNMT缺失的前列腺癌細胞也表現出生長缺陷，但當細胞外半胱氨酸含量較高時則沒有。與之相反，GNMT過表達會在半胱氨酸受限時促進細胞增殖，并會導致體內前列腺癌細胞移植腫瘤的體積增大。因此，GNMT在前列腺癌細胞中的上調會為半胱氨酸的產生及腫瘤細胞的生長提供額外支持。

　　綜上所述，在腫瘤發生等胞外半胱氨酸不足情況下，轉硫途徑介導的半胱氨酸生物合成能提供足夠的半胱氨酸，以維持細胞增殖，而SAM到SAH的轉化限制了轉硫途徑合成內源性半胱氨酸的能力。此外，半胱氨酸是腫瘤細胞生長的限制性因素，轉硫途徑的活性是維持腫瘤增殖的關鍵，這一發現也為癌癥的治療提供了新的潛在靶點。