輝瑞準備開始三合一免疫療法組合臨床試驗

　　據報道輝瑞準備明年開始第一個三合一免疫療法組合的一期臨床。這個組合包括PD-L1抗體Avelumab、 4-1BB激動劑Utomilumab、和一個OX40激動劑。據稱該試驗準備探測人體能忍受多大程度的免疫激活，并找到最佳平衡點。現在PD-1抗體的年花費達到15萬美元，所以三個新型免疫療法的價格令支付部門擔心。輝瑞說因為他們擁有所有三個產品，所以定價可以更靈活。

　　【藥源解析】：當今最為耀眼的藥物可能得算腫瘤免疫療法，但腫瘤治療的未來屬于組合療法。多數人認為免疫療法會成為未來癌癥組合治療的核心，美國最近的腫瘤登月計劃把免疫療法組合作為一個主要方向。現在有大量免疫療法和化療、放療、靶向療法、表觀遺傳療法的組合、以及免疫療法之間組合在臨床試驗中。因為胃腸菌群似乎對免疫應答有關鍵影響，糞便移植和免疫療法組合指日可待。

　　但是這些免疫抑制機制存在是有其道理了，免疫應答如果失控會造成非常嚴重的后果。自身免疫疾病本身是一類嚴重影響人類健康的疾病，免疫療法也在臨床試驗有過嚴重副反應。CAR-T的細胞因子風暴造成過若干病人死亡，在此之前的一個叫做TGN1412的CD28超級激動劑曾把6個一期臨床志愿者全部送進重癥病房。雖然PD-1抗體相對安全，但這些組合的安全性卻是另一種游戲。三個新型免疫療法的組合風險顯而易見。輝瑞必須十分謹慎，以避免類似TGN1412悲劇的重演。

　　目前最成功的免疫療法組合可能得算CTLA-4抗體Yervoy和PD-1抗體Opdivo在惡黑的治療，雖然毒性很大但應答率確實比單方高很多。這兩個組合機理上非常合理，CTLA-4抗體增強早期免疫應答、PD-1抗體延長T細胞殺傷力。而很多其它組合則機理上缺乏足夠根據，而現在的臨床前模型又預測能力很差，所以只能依靠臨床試驗。而現在病人分類和對免疫療法應答的生物標記也處于早期，這些因素令組合免疫療法的開發成本遠高于相對成熟細胞毒抗癌藥物。雖然類似今天這種投機性試驗可能發現重要療法，但長遠看上述短板至少有部分需要補齊才能可持續發現新型免疫療法。

　　Avelumab估計和其它PD-1/PD-L1抗體類似，但我們對4-1BB和OX40激動劑卻是所知甚少。已公布的療效和安全性信息并未顯示這兩個機理有超過PD-1抗體的跡象。在Opdivo和TGN1412之間肯定有一些更有效、安全性可以接受的組合療法，但如上所述如何找到這些療法絕非易事。這和投資股票有一定相似之處。無論牛市、熊市總有一些股票會大大超過大盤表現，但找到這些股票是個技術活。