輝瑞數據：Vyndaqel／Vyndamax降低ATTRCM全因死亡率40％

輝瑞（Pfizer）近日公布了一項事后中期分析報告，數據顯示：在治療5年期間，Vyndaqel（tafamidis meglumine）/Vyndamax（tafamidis）為轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病（ATTR-CM）患者提供了臨床顯著的生存益處，將全因死亡率降低了41%。這項分析報告來自3期ATTR-ACT及長期擴展（LTE）研究，數據已發表于國際醫學期刊《Circulation: Heart Failure》。

這些長期結果進一步支持了初步分析中觀察到的生存益處，強調了對ATTR-CM患者進行早期診斷并使用Vyndaqel/Vyndamax進行早期治療的重要性。在Vyndaqel/Vyndamax獲批之前，ATTR-CM患者的治療方案僅限于癥狀管理，在少數情況下，還包括心臟（或心臟和肝臟）移植。ATTR-CM是一種罕見的危及生命的疾病，其特征是在心臟中積聚一種稱為淀粉樣蛋白的錯誤折疊蛋白，其定義為限制性心肌病和進行性心力衰竭。平均而言，確診后未經治療的患者只能存活2-3.5年。

在ATTR-ACT研究中，患者被隨機分配接受Vyndaqel 80mg、20mg、或安慰劑，在30個月完成研究后可入組LTE研究。在LTE研究中，先前接受Vyndaqel 80mg治療的患者繼續這種治療，然后轉為生物等效單膠囊Vyndamax。在LTE研究中，在ATTR-ACT研究中接受安慰劑治療的患者隨機分配接受Vyndaqel 80mg或20mg，隨后轉為Vyndamax。Vyndamax 61mg與Vyndaqel 80mg生物等效，但基于mg不能互換。

在ATTR-ACT研究中，治療30個月時，與安慰劑相比，Vyndaqel將死亡率降低30%。中位隨訪近5年，發表在《Circulation: Heart Failure》上的分析顯示：與在LTE研究中過渡到Vyndaqel/Vyndamax之前首先在ATTR-ACT研究中接受安慰劑治療的患者（中位隨訪57.1個月）相比，接受持續Vyndaqel/Vyndamax治療的患者（中位隨訪58.5個月）全因死亡率降低了41%（HR=0.59；95%CI:0.44–0.79；p<0.001），具有臨床意義。持續治療組的中位生存期為67個月（95%CI:47.0–N/E），而安慰劑組為35.8個月（95%CI:29.7–41.1）。持續治療組的初步5年生存率為53.2%，安慰劑組為32.4%。

所有亞組的死亡率降低是一致的，包括野生型和遺傳型ATTR-CM。與安慰劑組相比，接受持續Vyndaqel/Vyndamax治療的患者中，野生型ATTR-CM患者的全因死亡風險降低39%（HR=0.61；95%CI:0.43–0.87；p=0.006）、遺傳型ATTR-CM患者減少43%（HR=0.57；95%CI:0.33–0.99；p=0.05）。

此外，分析表明，與安慰劑組相比，接受持續Vyndaqel/Vyndamax治療的患者中，基線NYHA I或II級患者的全因死亡風險降低44%（HR=0.56；95%CI:0.38–0.82；p=0.003），基線NYHA III級患者的全因死亡風險降低35%（HR=0.65；95%CI:0.41–1.01；p=0.06）。在ATTR-ACT研究中，Vyndaqel的安全性與安慰劑相當。在整個LTE研究中未發現新的安全性問題，不良事件與安慰劑相似。

輝瑞全球產品開發部罕見病首席開發官Brenda Cooperstone醫學博士表示：“本分析的結果建立在關鍵試驗ATTR-ACT的積極初步結果基礎上，并進一步證明Vyndaqel和Vyndamax有潛力顯著延長ATTR-CM患者的生存期。這些患者沒有其他批準的藥物，Vyndaqel和Vyndamax代表著這些患者的治療突破，ATTR-ACT和LTE研究表明，早期治療對ATTR-CM患者至關重要。”

tafamidis分子結構

ATTR淀粉樣變性是一種罕見的進行性疾病，其特征是由錯誤折疊的轉甲狀腺素蛋白組成的淀粉樣沉積在人體器官和組織中的異常堆積。淀粉樣變性可影響身體的許多器官和組織，包括外周神經系統，以及心臟、腎臟、胃腸道和眼睛等器官。ATTR-CM和ATTR-PN是該病的兩種表現。

轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病（ATTR-CM）是一種罕見的、致命的、嚴重診斷不足的疾病，與漸進性心力衰竭相關。ATTR-CM是由名為轉甲狀腺素蛋白（TTR）的轉運蛋白不穩定而引起的，該轉運蛋白由4個相同的亞單元（四聚體）組成。在ATTR-CM中，不穩定的四聚體解離時發生心力衰竭，導致錯誤折疊的蛋白質聚集成淀粉樣纖維并主要沉積在心臟中，最終導致心力衰竭。一經確診，未經治療的ATTR-CM患者的平均預期壽命僅為2-3.5年。

Vyndaqel和Vyndamax是首個被批準治療野生型和遺傳型ATTR-CM的藥物。2款藥物適用于治療野生型和遺傳型ATTR-CM成人患者，降低心血管死亡和心血管相關住院。

ATTR治療藥物

Vyndaqel和Vyndamax是首創轉甲狀腺素蛋白（transthyretin）穩定劑tafamidis的2種口服制劑。tafamidis可選擇性結合轉甲狀腺素蛋白，穩定轉甲狀腺素轉運蛋白的四聚體，減緩導致ATTR-CM的淀粉樣蛋白的形成。截至目前，tafamidis已在55個國家被批準用于治療ATTR-CM，包括美國和歐盟。

Vyndamax 61mg和Vyndaqel 80mg是美國FDA批準用于治療ATTR-CM的唯一劑量。Vyndamax 61mg是為方便患者而開發的每日一次口服膠囊，單粒Vyndamax 61mg膠囊與Vyndaqel 80mg（4粒20mg膠囊）生物等效，但基于mg不可互換。

2011年，Vyndaqel 20mg在歐盟首次獲得批準，用于治療1期癥狀性多發性神經病成人患者的轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR-PN），以延緩周圍神經功能損害。目前，Vyndaqel 20mg已在40多個國家獲批治療ATTR-PN。在美國，Vyndaqel和Vyndamax尚未被批準用于治療ATTR-PN。