還有新活兒！武漢大學舒紅兵團隊再取進展

　　與單一治療相比，PD-1阻斷和IL-2聯合治療可顯著提高抗腫瘤療效。聯合治療的協同作用的潛在機制仍然是謎。

　　2023年11月6日，武漢大學舒紅兵及李姝共同通訊在Cell Research（IF=44）在線發表題為“PD-1 signaling negatively regulates the common cytokine receptor γ chain via MARCH5-mediated ubiquitination and degradation to suppress anti-tumor immunity”的研究論文，該研究發現PD-1連接導致BATF依賴的膜相關E3泛素連接酶MARCH5的轉錄誘導，該酶介導k27連接的多泛素化和常見細胞因子受體γ鏈(γc)的溶酶體降解。

　　PD-1連接也激活SHP2，使γcY357去磷酸化，導致γc家族細胞因子觸發的信號通路受損。相反，PD-1阻斷恢復γc水平和活性，從而使CD8+ T細胞對IL-2敏感。還發現Pitavastatin Calcium是一種MARCH5抑制劑，與PD-1阻斷劑和IL-2聯合使用可顯著提高小鼠抗腫瘤免疫治療的療效。該研究揭示了PD-1信號拮抗γc家族細胞因子引發的免疫激活的機制，并表明其潛在機制可以用于提高癌癥聯合免疫治療的療效。

　　另外，2023年7月13日，武漢大學舒紅兵及胡明明共同通訊在Journal of Molecular Cell Biology 在線發表題為“Estrogen receptor-mediated signaling inhibits type I interferon response to promote breast cancer”的研究論文，該研究在這項研究發現ERα是I型干擾素(IFN)反應的負調節因子，而IFN對乳腺癌的發生至關重要。ERα通過其天然配體雌二醇激活抑制IFN-β誘導的下游IFN刺激基因(ISG)的轉錄，而ERα缺乏或其拮抗劑氟維司群的刺激具有相反的作用。從機制上講，ERα通過兩種不同的機制抑制I型IFN反應。ERα誘導組蛋白2A變體H2A.Z的表達。這限制了IFN刺激的基因因子3（ISGF3）復合物在ISG啟動子上的參與。ERα還與STAT2相互作用，導致ISGF3復合物的破壞。這兩個事件相互導致由I型IFN誘導的ISG的轉錄抑制。在異種移植小鼠腫瘤模型中，氟維司群增強了IFN-β抑制ERα+乳腺腫瘤生長的能力。臨床數據一致表明，ISG水平較高的ERα+乳腺癌患者表現出更高的生存率。研究結果表明，ERα通過兩種不同的機制抑制I型IFN反應來促進乳腺癌。

　　2023年7月13日，武漢大學張軍杰及舒紅兵等團隊合作在Nature Cell Biology 在線發表了題為“STING is a cell-intrinsic metabolic checkpoint restricting aerobic glycolysis by targeting HK2”的研究論文，該研究報道STING限制有氧糖酵解獨立于其先天免疫功能。該研究發現在機制上，STING以己糖激酶II (HK2)為靶點，阻斷其己糖激酶活性。因此，STING抑制HK2抑制腫瘤有氧糖酵解，促進體內抗腫瘤免疫。研究結果顯示，在人類結直腸癌樣本中，乳酸可以作為有氧糖酵解的替代物，與STING表達水平和抗腫瘤免疫呈負相關。總之，該研究揭示了STING作為細胞內在代謝檢查點的功能，限制有氧糖酵解以促進抗腫瘤免疫。這些發現對于開發基于STING的治療方式來改善抗腫瘤免疫治療具有重要意義。

　　2023年1月5日，武漢大學舒紅兵與胡明明共同通訊在Cellular & Molecular Immunology（IF=22）雜志在線發表題為“β-adrenoreceptor-triggered PKA activation negatively regulates the innate antiviral response”的研究論文，該研究發現病毒感染降低了β-腎上腺素能激素腎上腺素和去甲腎上腺素的血清水平以及它們的受體ADRB1和ADRB2的細胞水平。研究進一步表明，腎上腺素/去甲腎上腺素水平的增加以ADRB1-/2依賴的方式抑制先天抗病毒反應。機制上，腎上腺素/去甲腎上腺素刺激激活下游激酶PKA，催化MITA在S241、S243和T263位點的磷酸化，抑制MITA的激活，抑制DNA病毒的先天免疫應答。此外，PKA在T54位點磷酸化VISA可拮抗RNA病毒的先天免疫應答。總之，這些發現揭示了腎上腺素/去甲腎上腺素對先天性抗病毒反應的調節機制，并為在緊張和焦慮促進情況下增加宿主對病毒感染的易感性提供了可能的解釋。

　　癌癥免疫療法的進步使癌癥的治療發生了革命性的變化。幾種類型的免疫療法，如溶瘤病毒、細胞因子、過繼細胞轉移和免疫檢查點抑制劑，已經獲得了持久的臨床反應。臨床癌癥免疫治療的前沿是免疫檢查點阻斷(ICB)。免疫檢查點分子，如共抑制信號通路的PD-1，在生理和病理條件下控制T細胞反應的大小和持續時間，以限制組織損傷和維持自身耐受性然而，腫瘤細胞可以劫持這些抑制途徑，通過過表達PD-1配體PD-L1來逃避宿主免疫監視。這為免疫檢查點抑制劑在癌癥免疫治療中的臨床應用提供了理論依據。

　　臨床上，阻斷PD-1/PDL1軸的抗體可激活腫瘤微環境(TME)中耗竭的T細胞，在淋巴瘤和黑色素瘤等大量腫瘤中表現出顯著的客觀反應和持久的緩解，毒性譜可接受。然而，并非所有患者都對PD-1單藥治療有反應，開發聯合治療以提高總體反應率，并在癌癥患者中引發更完整和持久的反應是相當有興趣的。

　　常見的細胞因子受體γ鏈(γc，也稱為CD132)是白細胞介素-2 (IL-2)、IL -4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21.15-17受體的組成部分，γc在各種免疫細胞群體中組成性表達；編碼γc (IL2RG)的基因突變導致x連鎖的嚴重聯合免疫缺陷。γc家族的細胞因子在先天和適應性免疫應答中都表現出多效性，有助于T、B、NK和先天淋巴樣細胞(ILCs)的發育，根據不同的環境促進免疫細胞的生存或死亡，并調節前體細胞向更終分化的細胞的分化。γc家族的一些細胞因子，如IL-2、IL-9、IL-15和IL-21，由于其在調節T、NK等免疫細胞活性方面的重要作用，已顯示出較強的抗腫瘤作用。γc家族細胞因子的研究使得自身免疫性疾病和癌癥的轉化取得了顯著進展。

　　機理模式圖（圖源自Cell Research ）

　　在過去的幾年里，癌癥的聯合免疫治療已經顯示出巨大的希望。免疫檢查點PD-1阻斷加γc家族細胞因子IL-2是一種很有前景的癌癥免疫治療組合，目前正在進行幾項臨床試驗。由于IL-2具有刺激細胞毒性T淋巴細胞和NK細胞增殖的強大能力，因此被認為是一種治療癌癥的藥物。然而，只有高劑量的IL-2在某些癌癥患者中顯示出治療效果，其廣泛使用也受到全身毒性的限制，而PD-1阻斷和IL-2聯合治療在癌癥患者中是非常有效的。

　　該研究發現PD-1信號轉錄誘導E3泛素連接酶MARCH5，該酶靶向γc進行k27連鎖的多泛素化和溶酶體降解。此外，PD-1信號還激活SHP2，其介導γc的去磷酸化和γc家族細胞因子引發的信號傳導抑制。這些結果表明，PD-1信號通過兩種不同的機制拮抗γc家族細胞因子引發的免疫激活。一致地，PD-1阻斷恢復了腫瘤浸潤的CD8+ T細胞對γc家族細胞因子的反應。此外，在小鼠腫瘤模型中，一種MARCH5抑制劑可有效提高PD-1阻斷和IL-2引發的免疫治療的療效。該研究揭示了PD-1信號抑制γc家族細胞因子引發的CD8+ T細胞活化的機制，并為提高癌癥聯合免疫治療的療效提供了潛在的靶點。