進軍藥物研發！“相分離”現象使抗癌藥物更有效

熒光標記的抗癌藥物順鉑分子聚集在細胞的液滴中。圖片來源： Isaac Klein/Whitehead Institute

　　制藥業長期以來有一種假設，即藥物分子進入細胞后會均勻分布，但生物學家Rick Young表示，“這與事實相去甚遠”。在近日發表于《科學》上的一項研究中，美國馬薩諸塞州劍橋市懷特海德研究所的Young和他的同事們發現，抗癌藥物化合物集中在細胞中的精確位置，這是由于一種名為相分離的現象，所有細胞都通過這種現象將其成分分開。

　　研究結果挑戰了關于小分子治療藥物的作用、動力學和分布的基本假設。它們已經為對抗新冠病毒的藥物設計提供了新策略，并可能有助于解釋為什么這么多在實驗室培養皿中有效的療法最終都無法治療人類。

　　生物材料有一種在細胞內建立秩序的簡單方法。就像熔巖燈中的斑點或水中搖動的油一樣，蛋白質、RNA和其他細胞成分可以自我組織成被稱為凝聚物的液滴，這有助于分隔細胞內部。

　　研究人員此前已經表明，這種效應發生在天然分子中，但最新研究表明，合成化合物可以通過類似方式選擇性地隔離在液滴中。這一現象可以被用來使某些藥物更有效地達到其目標，同時限制導致有害副作用的意外毒性。

　　在這項研究中，Young和他的團隊追蹤了五種小分子抗癌藥物在凝聚物、試管實驗和培養的人類癌細胞中的動態。他們從許多化療方案的基礎藥物順鉑開始。通過將順鉑與已知在細胞核中形成凝集物的蛋白質混合，研究人員發現，順鉑選擇性地聚集在一種名為MED1的基因激活蛋白形成的液滴中。

　　Young說：“我們研究的每一種抗癌藥物都集中在這些相分離的凝聚物中。”

　　該團隊目前正試圖找出藥物分子進入凝聚物的原因。“如果我們能更多地了解分子的‘語法，那么我們就有可能修改小分子，使它們集中在正確的位置，”該研究的合著者、懷特海德研究所的腫瘤學家Isaac Klein說。

　　Klein和合作者、懷特海德研究所的分子生物學家Ann Boija在過去的兩個月里將這項工作的經驗應用于對抗新冠病毒。

　　在未發表的實驗中，他們發現與新冠病毒復制機制有關的三種關鍵病毒蛋白以凝聚體的形式聚集在一起，可以吸收和濃縮藥物化合物。

　　相分離“從現在開始將成為藥物發現的一部分”，波士頓Dewpoint Therapeutics公司的首席科學家Mark Murcko說。

　　但并不是所有人都相信這一點。加州大學伯克利分校生物化學家Robert Tjian說，科學家們急于將凝聚物與多種生物過程聯系起來，盡管其他機制可以解釋天然分子和合成分子是如何在細胞內積聚的。他擔心，像Young這樣的論文所引起的興奮，可能會引發一場對設計用于進入相分離的液滴的藥物的研究，而這些藥物將被設計進入可能只存在于實驗室中的相分離液滴。