通過鑲嵌現象來理解癌癥

　　一項對29種不同類型組織進行的全面分析顯示，人體就像由具有不同基因組的細胞組成的一團復雜“馬賽克”，而其中的許多細胞都帶有可能導致癌癥的基因突變。

　　這是迄今規模最大的此類研究，收集了來自約500人的數千個樣本的數據。這項6月6日發表在美國《科學》雜志的成果，可以幫助科學家更好地理解癌癥是如何開始的，以及如何更早地發現癌癥。

　　“我們現在意識到自己就是馬賽克——我們身體中的大量細胞已經攜帶了癌癥突變。”英國欣克斯頓市韋康·桑格研究所遺傳學家Inigo Martincorena說，“這些都是癌癥的種子。”

　　組織鑲嵌是由于細胞積累突變而產生的——這些突變來自于細胞分裂過程中悄悄潛入的脫氧核糖核酸（DNA）錯誤，或者由于暴露于不好的環境因素，如紫外線或香煙煙霧。當一個具有特定突變的皮膚細胞分裂時，可能產生一塊在基因上與相鄰細胞不同的皮膚。

　　以前的研究已經發現，皮膚、食管和血液中存在高度鑲嵌性。這些結果通常是通過對微觀組織樣本進行特定基因測序獲得的。

　　上述研究引起了波士頓馬薩諸塞州綜合醫院計算生物學家Gad Getz的興趣。Getz和他的團隊決定采取一種不同的方法——從基因型組織表達（GTEx）項目中挖掘一個核糖核酸（RNA）序列數據庫，而不是通過微小樣本對DNA進行測序。由于人體使用DNA作為模板生成RNA序列，DNA的突變有時會反映在RNA中。

　　研究RNA的決定使Getz及其同事迅速獲得了來自約500人的29種組織的6700個樣本的數據。但是他們的方法也有缺點。不是所有的DNA都會編碼RNA，因此也就不是所有的DNA突變都會在RNA序列中顯現。由于GTEx項目的樣本數量相對較大，具有獨特基因組的小細胞簇的DNA簽名很可能被數量更多的其他細胞所淹沒。

　　總體而言，該研究發現，在某些類型的組織中，鑲嵌現象比之前研究預計的要少。但關鍵是，Martincorena說，最新的分析表明鑲嵌現象存在于各種各樣的組織中。

　　研究人員指出，細胞分裂率較高的組織，如構成皮膚和食道的組織，比細胞分裂率較低的組織具有更多的鑲嵌現象。鑲嵌現象也會隨著年齡的增長而增加，在肺和皮膚組織中尤其普遍——這些組織長期暴露在環境因素中，會對DNA造成破壞。

　　例如，一種名為TP53的基因是最常見的突變位點之一。TP53有助于修復DNA損傷，被稱為“基因組守護者”。而TP53的某些變化與癌癥有關，但在細胞產生腫瘤之前，可能還需要其他基因的突變。

　　“我們所看到的是一些最早的癌前病變，它們隨后會積累更多的突變。”加拿大溫哥華市不列顛哥倫比亞癌癥研究所癌癥基因組學家Erin Pleasance說，“最終，其中一小部分突變可能會變成癌癥。”

　　馬里蘭州巴爾的摩市約翰斯·霍普金斯醫學院應用數學家Cristian Tomasetti說，研究人員現在需要找到方法區分哪些細胞會變成腫瘤，哪些是“正常的”。這對于提高早期發現癌癥的努力可能是至關重要的。

　　Tomasetti已經開發出檢測在血液中循環的腫瘤DNA的方法，研究人員希望有朝一日可以用來發現癌癥的早期信號。但他說，其團隊最初驚訝地發現，研究結果中的一些突變來自一組正常血細胞。這些突變與癌癥有關，因此可能意味著腫瘤的存在。

　　“這種混亂的局面是新的常態。”Tomasetti說，“現在的挑戰是找出我們稱之為正常的點。”